FHD-286 s nízkou týdenní dávkou decitabinu/venetoklaxu u pacientů s akutní myeloidní leukémií (FHD-286)

Kriteria zařazení:

1. Nově diagnostikované AML s nepříznivým rizikem, včetně MDS/AML, dle kritérií ELN 2022, s histopatologickou diagnózou potvrzenou hematopatologickým vyšetřením NEBO AML, která progredovala po 1 předchozí linii léčby

2. Věk ≥75 let, nebo věk 18–74 let a pacient buď odmítá intenzivní indukční chemoterapii, nebo není kandidátem na intenzivní indukční chemoterapii z důvodu jedné nebo více následujících komorbidit:

   1. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 2 nebo 3
   2. Kardiologická anamnéza městnavého srdečního selhání vyžadujícího léčbu, ejekční frakce ≤50 % nebo chronická stabilní angina pectoris
   3. Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý ≤65 % nebo vynucený výdechový objem za 1 sekundu ≤65 %
   4. Klírens kreatininu ≥30 ml/min do <45 ml/min
   5. Středně těžké jaterní postižení s celkovým bilirubinem >1,5 až ≤3,0× horní hranice normálu (ULN)
   6. Jakákoli jiná komorbidita, kterou vyšetřující hodnotí jako neslučitelnou s intenzivní chemoterapií
3. Výskyt blastů v kostní dřeni ≥10 %
4. Pacient nedostal hypomethylační látku (HMA) nebo VEN pro sledované onemocnění
5. Žádná další cílená léčba onemocnění, kromě hydroxyurey nebo cytarabinu, včetně experimentální nebo zkoumané lékové terapie, po dobu nejméně 14 dnů před vstupem do studie

6. ECOG PS:

   1. ≥75 let: ≤2
   2. ≥18 let do <75 let: ≤3
7. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce

8. Dostatečná funkce koncových orgánů, definovaná jako:

   1. Dostatečná jaterní funkce, včetně:

      • Celkový bilirubin v séru ≤3,0× ULN, pokud se nepovažuje za důsledek pokročilého postižení hematologickým maligním onemocněním nebo doloženého Gilbertova syndromu s přímým bilirubinem ≤1,5× ULN
      • Aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza a alkalická fosfatáza ≤3,0× ULN, pokud se nepovažují za důsledek pokročilého postižení hematologickým maligním onemocněním
   2. Protrombinový čas ≤1,5× ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr ≤1,4
   3. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5× ULN Poznámka: Jedinci, kteří dostávali stabilní dávku antikoagulační léčby bez epizod krvácení po dobu ≥12 týdnů, mohou být do studie zařazeni.
   4. Neznámá trombóza portální žíly
   5. Glomerulární filtrační rychlost (GFR) ≥30 ml/min (na základě současné, široce přijímané a klinicky použitelné rovnice odhadující GFR nebo měření GFR)

9. Dostatečná funkce kardiovaskulárního, respiračního a imunitního systému dle níže uvedeného kritéria a dle názoru vyšetřujícího:

   a. Levá komorová ejekční frakce (LVEF) ≥40 % dle echokardiografie (ECHO)

10. Počet bílých krvinek ≤20×10^9/l (léčba hydroxyureou nebo cytarabinem ≤1 g/m2 k dosažení tohoto počtu je povolena před zahájením léčby ve studii a po dobu až 28 dnů po zahájení léčby ve studii)
11. Souhlas s dodržováním dietních a dalších požadavků vyžadovaných během studie
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a absolvovat postupy související se studií

Vylučovací kritéria:

1. Akutní promyelocytární leukémie
2. AML s faktorem vázajícím jádro, který je kandidátem na intenzivní chemoterapii
3. Způsobilost a ochota podstoupit standardní terapii HMA/VEN
4. Důkaz (nebo podezření) na extramedulární postižení
5. Předchozí léčba azacitidinem, DAC, VEN nebo FHD-286
6. Aktuální těhotenství nebo kojení. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením léčby. (POZNÁMKA: WOCBP je jakákoli biologická žena, bez ohledu na sexuální nebo genderovou orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo zůstává z vlastní volby celibátní, která nepodstoupila doloženou hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 měsících [tedy není přirozeně postmenopauzální >12 měsíců].)
7. Plánování těhotenství do 1 roku po zahájení léčby ve studii

8. Nekontrolované průvodní onemocnění, které by mohlo omezit předpokládanou délku života nebo schopnost dokončit koreláty studie. To zahrnuje, ale není omezeno na:

   1. Probíhající nebo aktivní infekce. Protože pacienti s myeloidními malignitami jsou náchylní k infekcím, pokud jsou jedinci aktivně léčeni vhodnými antibiotiky nebo antimykotiky s klinickým důkazem kontroly infekce, mohou být do studie zařazeni. Pokud je indikována léčba triazolovým antimykotikem, měl by být preferenčně použit isavuconazonium sulfát. Pokud nelze použít isavuconazonium sulfát, lze použít jiné triazolové antimykotikum. Viz vylučovací kritérium 10a týkající se silných inhibitorů CYP3A.
   2. Nekontrolované souběžné maligní onemocnění
   3. Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) metodou podle Fridericia (QTcF) >470 milisekund (ms) nebo jiné faktory zvyšující riziko prodloužení QTc. Účastníci s QTcF >470 ms a blokádou větví svazku His a/nebo kardiostimulátorem mohou být do studie zařazeni.
   4. Městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle Newyorské srdeční asociace. Jedinci s kompenzovaným srdečním selháním jsou povoleni.
   5. Nestabilní angina pectoris
   6. Nová nebo nestabilní srdeční arytmie. Pacienti se stabilními nebo kontrolovanými arytmiemi mohou být do studie zařazeni.
   7. Dekompenzovaná jaterní cirhóza (skóre Child-Pugh ≥12 nebo skóre Modelu pro konečné stadium jaterního onemocnění (MELD) ≥21)
   8. Psychická onemocnění/sociální situace, která by omezila dodržování požadavků studie
   9. Jakýkoli jiný předchozí nebo probíhající stav, který by podle názoru vyšetřujícího mohl nepříznivě ovlivnit bezpečnost jedince nebo narušit hodnocení výsledků studie
9. Neschopnost snášet podávání perorálních léků nebo gastrointestinální dysfunkce, která by znemožnila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování FHD-286.

10. Užívání léků klasifikovaných jako:

    1. Silné inhibitory CYP3A. Jedinci musí ukončit léčbu silnými inhibitory CYP3A nejméně 1 týden nebo 5 poločasů rozpadu, podle toho, co je delší, před první dávkou studijního léku. Silné inhibitory CYP3A mohou být povoleny; nicméně dávka FHD-286 by měla být snížena na 1,5 mg QD, když je používán silný inhibitor CYP3A, a po dobu nejméně 1 týdne nebo 5 poločasů rozpadu silného inhibitoru CYP3A, podle toho, co je delší, po ukončení léčby silným inhibitorem CYP3A. Dávka venetoklaxu by měla být snížena dle Informací pro předepisování v USA (USPI).
    2. Silné induktory CYP3A. Jedinci musí ukončit léčbu silnými induktory CYP3A nejméně 2 týdny nebo 5 poločasů rozpadu, podle toho, co je delší, před první dávkou studijního léku.
    3. Citlivé substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem
11. Užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI). Podávání PPI musí být ukončeno nebo převedeno na jiný prostředek snižující kyselost (např. antacida nebo H2 blokátory) nejméně 7 dnů před vstupem do studie.
12. WOCBP sexuálně aktivní s mužskými partnery a plodní muži sexuálně aktivní s WOCBP neochotní souhlasit s používáním dvojité antikoncepce (tj. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence, kondom), počínaje screeningovou návštěvou a pokračující až do 4 týdnů po poslední dávce DAC/VEN a 90 dnů po poslední dávce FHD-286. Účastníci musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermií/vajíček od screeningové návštěvy do 90 dnů po poslední dávce FHD-286.
13. Nekontrolovaná aktivní infekce HIV, protože to dále zvýší riziko oportunních infekcí. Nicméně jedinci s HIV s nedetekovatelnou virovou náloží polymerázovou řetězovou reakcí, bez oportunní infekce, s počtem CD4 >200 buněk/µl a na stabilním režimu antiretrovirové terapie by byli způsobilí.
14. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), pokud jedinec nemá trvalou virologickou odpověď na léčbu HCV nebo imunitu z předchozí infekce HBV.
15. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku formulací DAC, VEN nebo FHD-286