FHD-286 med lågdosveckovis Decitabin/Venetoklax hos patienter med akut myeloisk leukemi (FHD-286)

Inklusionskriterier:

1. Nydiagnostiserad AML med hög risk, inklusive MDS/AML, enligt ELN-kriterierna 2022, med en histopatologisk diagnos bekräftad av hematopatologisk granskning ELLER AML som har progresserat efter 1 tidigare behandlingslinje

2. Ålder ≥75 år, eller ålder 18-74 år och antingen vägrar att få intensiv induktionskemoterapi eller inte är kandidat för intensiv induktionskemoterapi på grund av en eller flera av följande komorbiditeter:

   1. Eastern Cooperative Oncology Group prestandastatus (ECOG PS) 2 eller 3
   2. Kardiologisk anamnes med kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling, ejektionsfraktion ≤50%, eller kronisk stabil angina pectoris
   3. Diffusionskapacitet för kolmonoxid i lungorna ≤65% eller forcerad expiratorisk volym på 1 sekund ≤65%
   4. Kreatininclearance ≥30 ml/min till <45 ml/min
   5. Måttlig leversvikt med totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0×övre referensgräns (ULN)
   6. Vilken annan komorbiditet som bedömaren bedömer vara oförenlig med intensiv kemoterapi
3. Benmärgsblaster ≥10%
4. Har inte fått ett hypometylerande medel (HMA) eller VEN för sin aktuella sjukdom
5. Ingen annan sjukdomsriktad terapi, förutom hydroxyurea eller cytarabin, inklusive experimentell eller undersökningsläkemedelsterapi, under minst 14 dagar före studieinträde

6. ECOG PS:

   1. ≥75 år: ≤2
   2. ≥18 år till <75 år: ≤3
7. Livsförväntning ≥3 månader

8. Tillräcklig endorgansfunktion, definierad som:

   1. Tillräcklig leverfunktion, inklusive:

      • Serumtotalt bilirubin ≤3,0×ULN, om inte bedömt bero på avancerad hematologisk malignitetsinvolvering eller dokumenterat Gilberts syndrom med direkt bilirubin ≤1,5×ULN
      • Aspartataminotransferas, alaninaminotransferas och alkalisk fosfatas ≤3,0×ULN, om inte bedömt bero på avancerad hematologisk malignitetsinvolvering
   2. Protrombin tid ≤1,5×ULN eller internationellt normaliserat förhållande ≤1,4
   3. Aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5×ULN
      Obs: Individer som har fått en stabil dos av antikoagulationsbehandling utan blödningsepisofer i ≥12 veckor kan övervägas för studien
   4. Ingen känd portalvenstrombos
   5. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥30 ml/min (baserat på en aktuell, allmänt accepterad och kliniskt tillämpbar ekvation som uppskattar GFR eller ett GFR-mått)

9. Tillräcklig kardiovaskulär, respiratorisk och immunologisk funktion enligt nedanstående kriterium och enligt bedömarens åsikt:

   a. Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) på ≥40% vid ekkardiografi (ECHO)

10. Vita blodkroppar ≤20×10^9/L (behandling med hydroxyurea eller cytarabin ≤1 g/m² för att uppnå detta värde är tillåten före start av studiebehandling och upp till 28 dagar efter start av studiebehandling)
11. Samtycker att följa kost- och andra överväganden som krävs under studien
12. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och fullfölja studie-relaterade procedurer

Exklusionskriterier:

1. Akut promyelocytleukemi
2. Core binding factor AML som är kandidat för intensiv kemoterapi
3. Behörig för och villig att få standard HMA/VEN-terapi
4. Bevis (eller misstanke) om extramedullär involvering
5. Tidig behandling med azacitidin, DAC, VEN eller FHD-286
6. För närvarande gravid eller ammande.
   Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) måste ha negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före behandlingsstart.
   (OBS: WOCBP är vilken biologisk kvinna som helst, oavsett sexuell eller könsorientering, som har genomgått tubarligering, eller förblivit celibat av eget val, som inte har genomgått en dokumenterad hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har haft menstruation någon gång under de föregående 12 månaderna [därför inte naturligt postmenopausal i >12 månader].)
7. Planerar att bli gravid inom 1 år efter start av studiebehandling

8. Okontrollerad samtidig sjukdom som skulle kunna begränsa livsförväntning eller förmåga att fullfölja studie korrelat.
   Detta inkluderar, men är inte begränsat till:

   1. Pågående eller aktiv infektion.
      Eftersom patienter med myeloiska maligniteter är benägna att få infektioner, om individer aktivt behandlas med lämpliga antibiotika eller antimykotika med kliniska tecken på infektionskontroll, kan de övervägas för studien.
      Om behandling med ett triazolantimykotiskt medel är indikerat, bör isavuconazoniumsulfat användas i första hand.
      Om isavuconazoniumsulfat inte kan användas, kan ett annat triazolantimykotiskt medel användas.
      Se Exklusionskriterium 10a angående starka CYP3A-hämmare
   2. Okontrollerad samtidig malignitet
   3. Hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (QTc) med Fridericiametoden (QTcF) >470 millisekunder (ms) eller andra faktorer som ökar risken för QTc-förlängning.
      Deltagare med QTcF >470 ms och grenblock och/eller pacemakerytmi kan övervägas för studien
   4. Kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III/IV.
      Individer med kompenserad hjärtsvikt tillåts
   5. Instabil angina pectoris
   6. Ny eller instabil hjärtarytmi.
      Patienter med stabil eller kontrollerad arytmi kan övervägas för studien.
   7. Dekompenserad levercirros (Child-Pugh-poäng ≥12 eller en Model for End-Stage Liver Disease (MELD)-poäng ≥21)
   8. Psykisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnad av studiekrav
   9. Vilket annat tidigare eller pågående tillstånd som, enligt bedömarens åsikt, kunde påverka individens säkerhet negativt eller försämra bedömningen av studieresultat
9. Oförmögen att tolerera administration av oral medicin eller har gastrointestinal dysfunktion som skulle förhindra adekvat absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av FHD-286.

10. Tar läkemedel klassificerade som:

    1. Starka CYP3A-hämmare.
       Individer måste ha avslutat behandling med starka CYP3A-hämmare minst 1 vecka eller 5 halveringstider, vilket som är längre, före första dosen av studieläkemedel.
       Starka CYP3A-hämmare kan tillåtas; dock bör FHD-286-dosen reduceras till 1,5 mg QD när en stark CYP3A-hämmare används, och under minst 1 vecka eller 5 halveringstider av den starka CYP3A-hämmaren, vilket som är längre, efter avslutad behandling med den starka CYP3A-hämmaren.
       Venetoklax-dosen bör reduceras enligt United States Prescribing Information (USPI)
    2. Starka CYP3A-inducerare.
       Individer måste ha avslutat behandling med starka CYP3A-inducerare minst 2 veckor eller 5 halveringstider, vilket som är längre, före första dosen av studieläkemedel
    3. Känsliga CYP3A-substrat med smala terapeutiska index
11. Tar protonpumpshämmare (PPI).
    Administration av PPI måste stoppas eller bytas till ett annat syrareducerande medel (t.ex. antacida eller H2-blockerare) minst 7 dagar före studieinträde
12. WOCBP sexuellt aktiv med manliga partners och fertila män sexuellt aktiv med WOCBP ovilliga att samtycka till användning av dubbla preventivmedel (dvs. hormonellt eller barriärpreventivmedel, avhållsamhet, kondom), från screeningsbesöket och fortsättande tills 4 veckor efter att ha tagit sista dosen av DAC/VEN och 90 dagar efter att ha tagit sista dosen av FHD-286.
    Deltagare måste samtycka till att avstå från att donera spermie/ägg från screeningsbesöket till 90 dagar efter sista dosen av FHD-286
13. Okontrollerad aktiv HIV-infektion, eftersom detta ytterligare ökar risken för opportunistiska infektioner.
    Emellertid skulle individer med HIV med odetekterbar viral last genom polymeraskedjereaktion, utan opportunistisk infektion, med CD4-räknare >200 celler/µL och på en stabil regimen av antiretroviral terapi vara behöriga
14. Aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion, om inte individen har en ihållande virologisk respons på HCV-behandling eller immunitet mot tidigare HBV-infektion
15. Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i DAC, VEN eller FHD-286-formuleringar