FHD-286 med lav dose ukentlig Decitabin/Venetoclax hos pasienter med akutt myelogen leukemi (FHD-286)

Inklusjonskriterier:

1. Nydiagnostisert AML med ugunstig risiko, inkludert MDS/AML, i henhold til ELN-kriteriene fra 2022, med en histopatologisk diagnose bekreftet av hematopatologisk vurdering ELLER AML som har progrediert etter 1 tidligere behandlingslinje

2. Alder ≥75 år, eller alder 18–74 år og enten nekter å motta intensiv induksjonskjemoterapi eller ikke er en kandidat for intensiv induksjonskjemoterapi på grunn av en eller flere av følgende komorbiditeter:

   1. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsestatus (ECOG PS) på 2 eller 3
   2. Kardial anamnese med kongestiv hjertesvikt som krever behandling, ejeksjonsfraksjon ≤50 %, eller kronisk stabil angina pectoris
   3. Diffusjonskapasitet for karbonmonoksyd i lungen ≤65 % eller tvunget ekspiratorisk volum i 1 sekund ≤65 %
   4. Kreatininklarering ≥30 ml/min til <45 ml/min
   5. Moderat leversvikt med totalt bilirubin >1,5 til ≤3,0×øvre normalgrense (ULN)
   6. Annen komorbiditet som undersøkeren vurderer som uforenlig med intensiv kjemoterapi
3. Beinmargsblaster ≥10 %
4. Har ikke mottatt et hypometyleringsmiddel (HMA) eller VEN for sin sykdom under studien
5. Ingen annen sykdomsrettet behandling, unntatt hydroksiurea eller cytarabin, og inkludert eksperimentell eller undersøkende legemiddelbehandling, i minst 14 dager før studiestart

6. ECOG PS:

   1. ≥75 år: ≤2
   2. ≥18 år til <75 år: ≤3
7. Forventet levealder ≥3 måneder

8. Tilstrekkelig endoorganfunksjon, definert som:

   1. Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

      • Serum totalt bilirubin ≤3,0×ULN, med mindre det anses å skyldes avansert hematologisk malign involvering eller dokumentert Gilberts syndrom med direkte bilirubin ≤1,5×ULN
      • Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase og alkalisk fosfatase ≤3,0×ULN, med mindre det anses å skyldes avansert hematologisk malign involvering
   2. Protrombin tid ≤1,5×ULN eller internasjonal normalisert ratio ≤1,4
   3. Aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5×ULN Merk: Personer som har fått en stabil dose antikoagulasjonsbehandling uten blødningsepisode i ≥12 uker kan vurderes for studien
   4. Ingen kjent portalvenetrombose
   5. Glomerulær filtreringsrate (GFR) ≥30 ml/min (basert på en samtidig, bredt akseptert og klinisk anvendbar ligning som estimerer GFR eller et mål for GFR)

9. Tilstrekkelig kardiovaskulær, respiratorisk og immunsystemfunksjon som dokumentert av kriteriet nedenfor og etter undersøkerens mening:

   a. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥40 % ved ekkokardiografi (ECHO)

10. Hvite blodcelleantall ≤20×10^9/l (behandling med hydroksiurea eller cytarabin ≤1 g/m² for å oppnå dette antallet er tillatt før start av studiebehandling og i opptil 28 dager etter start av studiebehandling)
11. Samtykker til å følge kostholds- og andre hensyn som kreves under studien
12. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema og fullføre studierelaterte prosedyrer

Eksklusjonskriterier:

1. Akutt promyelocytisk leukemi
2. Core binding factor AML som er kandidat for intensiv kjemoterapi
3. Kvalifisert for og villig til å motta standard HMA/VEN-behandling
4. Bevis (eller mistanke) om ekstramedullær involvering
5. Tidligere behandling med azacitidin, DAC, VEN eller FHD-286
6. For tiden gravid eller ammende. Kvinner i fødedyktig alder (WOCBP) må ha negativt serumgraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. (MERK: WOCBP er enhver biologisk kvinne, uavhengig av seksuell eller kjønnsorientering, som har gjennomgått tubarligatur, eller forblir sølibat av eget valg, som ikke har gjennomgått dokumentert hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har hatt menstruasjon når som helst i de foregående 12 månedene [derfor ikke naturlig postmenopausalt i >12 måneder].)
7. Planlegger å bli gravid innen 1 år etter start av studiebehandling

8. Ukontrollert samtidig sykdom som kan begrense forventet levealder eller evne til å fullføre studiekorrelaterte oppgaver. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

   1. Pågående eller aktiv infeksjon. Fordi pasienter med myeloid malignitet er utsatt for infeksjoner, hvis personer aktivt behandles med passende antibiotika eller antimykotiske midler med klinisk bevis for infeksjonskontroll, kan de vurderes for studien. Hvis behandling med et triazol-antimykotikum er indikert, bør isavuconazoniumsulfat brukes foretrukket. Hvis isavuconazoniumsulfat ikke kan brukes, kan et annet triazol-antimykotikum brukes. Se eksklusjonskriterium 10a angående sterke CYP3A-hemmere
   2. Ukontrollert samtidig malignitet
   3. Hjertefrekvenskorrigert QT-intervall (QTc) ved Fridericia-metoden (QTcF) >470 millisekunder (ms) eller andre faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse. Deltakere med QTcF >470 ms og bundle branch block og/eller pacemakerrytme kan vurderes for studien
   4. Kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III/IV. Personer med kompensert hjertesvikt tillates
   5. Ustabil angina pectoris
   6. Ny eller ustabil kardial arytmi. Pasienter med stabil eller kontrollert arytmi kan vurderes for studien.
   7. Dekompensert levercirrhose (Child-Pugh score ≥12 eller en Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score ≥21)
   8. Psykisk sykdom/sosial situasjon som vil begrense samsvar med studie krav
   9. Annen tidligere eller pågående tilstand som, etter undersøkerens mening, kunne påvirke personens sikkerhet negativt eller svekke vurderingen av studieresultater
9. Ikke i stand til å tolerere administrering av oralt legemiddel eller har gastrointestinal dysfunksjon som vil hindre tilstrekkelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon av FHD-286.

10. Tar legemidler klassifisert som:

    1. Sterke CYP3A-hemmere. Personer må ha avsluttet behandling med sterke CYP3A-hemmere minst 1 uke eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før første dose av studiel egemiddel. Sterke CYP3A-hemmere kan tillates; imidlertid bør FHD-286-dosen reduseres til 1,5 mg QD når en sterk CYP3A-hemmer er i bruk, og i minst 1 uke eller 5 halveringstider av den sterke CYP3A-hemmeren, avhengig av hva som er lengst, etter slutten av behandlingen med den sterke CYP3A-hemmeren. Venetoclax-dosen bør reduseres i henhold til United States Prescribing Information (USPI)
    2. Sterke CYP3A-indusere. Personer må ha avsluttet behandling med sterke CYP3A-indusere minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før første dose av studiel egemiddel
    3. Følsomme CYP3A-substrater med smale terapeutiske indekser
11. Tar protonpumpehemmere (PPIer). Administrering av PPIer må stoppes eller byttes til et annet syrereduserende middel (f.eks. antacida eller H2-blokkere) minst 7 dager før studiestart
12. WOCBP seksuelt aktiv med mannlige partnere og fertile menn seksuelt aktiv med WOCBP som ikke er villige til å samtykke til bruk av doble prevensjonsmetoder (dvs. hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet, kondom), fra screeningsbesøket og videre til 4 uker etter å ha tatt siste dose DAC/VEN og 90 dager etter å ha tatt siste dose FHD-286. Deltakere må samtykke til å avstå fra å donere sperm/egg fra screeningsbesøket til 90 dager etter siste dose FHD-286
13. Ukontrollert aktiv HIV-infeksjon, da dette vil øke risikoen for opportunistiske infeksjoner ytterligere. Imidlertid vil personer med HIV med umålbart viruslast ved polymerase chain reaction, uten opportunistisk infeksjon, med CD4-antall >200 celler/µl, og på et stabilt regime av antiretroviral behandling være kvalifisert
14. Aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon, med mindre personen har en vedvarende virusrespons på HCV-behandling eller immunitet mot tidligere HBV-infeksjon
15. Kjent allergi eller overfølsomhet mot enhver komponent i DAC-, VEN- eller FHD-286-formuleringer