FHD-286 med lavdosis ugentlig decitabin/venetoclax hos patienter med akut myeloid leukæmi (FHD-286)

Inklusionskriterier:

1. Nydiagnosticeret AML med ugunstig risiko, inklusive MDS/AML, ifølge ELN-kriterierne fra 2022, med en histopatologisk diagnose bekræftet af hematopatologisk gennemgang ELLER AML, der har udviklet sig efter 1 tidligere behandlingslinje

2. Alder ≥75 år, eller alder 18-74 år og enten nægter at modtage intensiv induktionskemoterapi eller ikke er kandidat til intensiv induktionskemoterapi på grund af en eller flere af følgende komorbiditeter:

   1. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) på 2 eller 3
   2. Kardiel anamnese med kongestivt hjertesvigt, der kræver behandling, udstødningsfraktion ≤50%, eller kronisk stabil angina pectoris
   3. Diffusionskapacitet i lungerne for kulilte ≤65% eller tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund ≤65%
   4. Kreatininclearance ≥30 mL/min til <45 mL/min
   5. Moderat leversvigt med total bilirubin >1,5 til ≤3,0×øvre normalgrænse (ULN)
   6. Enhver anden komorbiditet, som undersøgeren vurderer at være inkompatibel med intensiv kemoterapi
3. Knoglemarvsblaster ≥10%
4. Har ikke modtaget et hypomethyleringsmiddel (HMA) eller VEN for deres sygdom under undersøgelsen
5. Ingen anden sygdomsrettet terapi, undtagen hydroxyurea eller cytarabin, og inklusive eksperimentel eller undersøgelsesmæssig lægemiddelbehandling, i mindst 14 dage før studiestart

6. ECOG PS:

   1. ≥75 år: ≤2
   2. ≥18 år til <75 år: ≤3
7. Forventet levetid ≥3 måneder

8. Tilstrækkelig endorgansfunktion, defineret som:

   1. Tilstrækkelig leversvigt, inklusive:

      • Serum total bilirubin ≤3,0×ULN, medmindre anset for at skyldes avanceret hæmatologisk malign involvering eller dokumenteret Gilberts syndrom med direkte bilirubin ≤1,5×ULN
      • Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase og alkalisk fosfatase ≤3,0×ULN, medmindre anset for at skyldes avanceret hæmatologisk malign involvering
   2. Prothrombintid ≤1,5×ULN eller international normaliseret ratio ≤1,4
   3. Aktiveret partial tromboplastintid ≤1,5×ULN Bemærk: Personer, der har modtaget en stabil dosis af antikoagulationsbehandling uden blødningsepisode i ≥12 uger, kan overvejes til studiet
   4. Ingen kendt portalvenetrombose
   5. Glomerulær filtrationsrate (GFR) ≥30 mL/min (baseret på en samtidig, bredt accepteret og klinisk anvendelig ligning, der estimerer GFR eller et mål for GFR)

9. Tilstrækkelig kardiovaskulær, respiratorisk og immunsystemfunktion som dokumenteret af nedenstående kriterium og efter undersøgerens mening:

   a. Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) på ≥40% ved ekkokardiogram (ECHO)

10. Hvid blodlegemetælling ≤20×10^9/L (behandling med hydroxyurea eller cytarabin ≤1 g/m² for at opnå denne tælling er tilladt før start af studiebehandling og i op til 28 dage efter start af studiebehandling)
11. Enig i at overholde kost- og andre hensyn, der kræves under studiet
12. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og gennemføre studierelaterede procedurer

Eksklusionskriterier:

1. Akut promyelocytær leukæmi
2. Core binding factor AML, der er kandidat til intensiv kemoterapi
3. Kvalificeret til og villig til at modtage standard HMA/VEN-behandling
4. Bevis (eller mistanke) om ekstramedullær involvering
5. Tidligere behandling med azacitidin, DAC, VEN eller FHD-286
6. Nuværende gravid eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart. (BEMÆRK: WOCBP er enhver biologisk kvinde, uanset seksuel eller kønsorientering, der har gennemgået tubal ligatur, eller forbliver cølibat af valg, der ikke har gennemgået en dokumenteret hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har haft menstruation når som helst i de foregående 12 måneder [derfor ikke naturligt postmenopausal i >12 måneder].)
7. Planlægger at blive gravid inden for 1 år efter start af studiebehandling

8. Ukontrolleret samtidig sygdom, der kan begrænse forventet levetid eller evne til at gennemføre studierelaterede undersøgelser. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til:

   1. Igangværende eller aktiv infektion. Da patienter med myeloid malignitet er tilbøjelige til infektioner, kan personer, der aktivt behandles med passende antibiotika eller antimykotika med klinisk evidens for infektionskontrol, overvejes til studiet. Hvis behandling med et triazol-antimykotikum er indikeret, bør isavuconazoniumsulfat bruges foretrukket. Hvis isavuconazoniumsulfat ikke kan bruges, kan et andet triazol-antimykotikum bruges. Se Eksklusionskriterium 10a vedrørende stærke CYP3A-hæmmere
   2. Ukontrolleret samtidig malignitet
   3. Hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (QTc) ved Fridericia-metoden (QTcF) >470 millisekunder (ms) eller andre faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse. Deltagere med QTcF >470 ms og bundlegrenblok og/eller pacemakerrytme kan overvejes til studiet
   4. Kongestivt hjertesvigt af New York Heart Association klasse III/IV. Personer med kompenseret hjertesvigt er tilladt
   5. Ustabil angina pectoris
   6. Ny eller ustabil kardiel arytmi. Patienter med stabil eller kontrolleret arytmi kan overvejes til studiet.
   7. Dekompenseret levercirrose (Child-Pugh score ≥12 eller en Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score ≥21)
   8. Psykisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studieforpligtelser
   9. Enhver anden tidligere eller igangværende tilstand, som efter undersøgerens mening kunne påvirke personens sikkerhed negativt eller svække vurderingen af studieresultater
9. Ikke i stand til at tolerere administration af oral medicin eller har gastrointestinal dysfunktion, der ville forhindre tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af FHD-286.

10. Tager medicin klassificeret som:

    1. Stærke CYP3A-hæmmere. Personer skal have stoppet behandling med stærke CYP3A-hæmmere mindst 1 uge eller 5 halveringstider, afhængigt af hvad der er længst, før første dosis af studielægemiddel. Stærke CYP3A-hæmmere kan være tilladt; dog bør FHD-286-dosen reduceres til 1,5 mg QD, når en stærk CYP3A-hæmmer er i brug, og i mindst 1 uge eller 5 halveringstider af den stærke CYP3A-hæmmer, afhængigt af hvad der er længst, efter afslutning af behandling med den stærke CYP3A-hæmmer. Venetoclax-dosen bør reduceres i henhold til United States Prescribing Information (USPI)
    2. Stærke CYP3A-inducerende midler. Personer skal have stoppet behandling med stærke CYP3A-inducerende midler mindst 2 uger eller 5 halveringstider, afhængigt af hvad der er længst, før første dosis af studielægemiddel
    3. Følsomme CYP3A-substrater med smalle terapeutiske indekser
11. Tager protonpumpehæmmere (PPI'er). Administration af PPI'er skal stoppes eller skiftes til et andet syrereducerende middel (f.eks. antacida eller H2-blokkere) mindst 7 dage før studiestart
12. WOCBP seksuelt aktiv med mandlige partnere og fertile mænd seksuelt aktiv med WOCBP, der ikke er villige til at acceptere at bruge dobbelt præventionsmetoder (dvs. hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol, afholdenhed, kondom), startende ved screeningsbesøget og fortsættende indtil 4 uger efter at have taget sidste dosis af DAC/VEN og 90 dage efter at have taget sidste dosis af FHD-286. Deltagere skal acceptere at undlade at donere sæd/æg fra screeningsbesøget til 90 dage efter sidste dosis af FHD-286
13. Ukontrolleret aktiv HIV-infektion, da dette yderligere vil øge risikoen for opportunistiske infektioner. Dog vil personer med HIV med ikke-detecterbar viral belastning ved polymerasekædereaktion, uden opportunistisk infektion, med CD4-tælling >200 celler/µL og på en stabil antiretroviral behandlingsregime være kvalificerede
14. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion, medmindre personen har en vedvarende viral respons på HCV-behandling eller immunitet mod tidligere HBV-infektion
15. Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af DAC-, VEN- eller FHD-286-formuleringer