FHD-286과 저용량 주간 데시타빈/베네톡락스를 병용한 급성 골수성 백혈병 환자 치료 (FHD-286)

포함 기준:

1. 2022년 ELN 기준에 따른 MDS/AML을 포함한 새로 진단된 불량 예후 AML로, 혈액병리 검토를 통해 확인된 조직병리학적 진단을 받았거나, 또는 1차 치료 후 진행된 AML

2. 만 75세 이상이거나, 만 18~74세이며 다음 중 하나 이상의 동반 질환으로 인해 강력한 유도 화학요법을 거부하거나 적합하지 않은 경우:

   1. 동부 종양학 협회 수행 상태(ECOG PS) 2 또는 3
   2. 치료가 필요한 울혈성 심부전, 박출률 ≤50%, 또는 만성 안정형 협심증의 심장 병력
   3. 일산화탄소 폐확산능 ≤65% 또는 1초간 노력성 호기량 ≤65%
   4. 크레아티닌 청소율 ≥30 mL/min ~ <45 mL/min
   5. 총 빌리루빈 >1.5~≤3.0×정상 상한치(ULN)의 중등도 간 기능 장애
   6. 연구자가 강력한 화학요법과 양립할 수 없다고 판단하는 기타 동반 질환
3. 골수 모세포 ≥10%
4. 연구 대상 질환에 대해 저메틸화제(HMA) 또는 VEN을 투여받은 적이 없음
5. 연구 시작 최소 14일 전까지 하이드록시우레아 또는 시타라빈을 제외한 기타 질환 지향적 치료(실험적 또는 연구용 약물 치료 포함)를 받지 않음

6. ECOG PS:

   1. ≥75세: ≤2
   2. ≥18세 ~ <75세: ≤3
7. 기대 생존 기간 ≥3개월

8. 적절한 말초 장기 기능, 정의:

   1. 적절한 간 기능, 포함:

      • 진행성 혈액암 침범 또는 직접 빌리루빈 ≤1.5×ULN의 문서화된 길버트 증후군으로 인한 것으로 간주되지 않는 한, 혈청 총 빌리루빈 ≤3.0×ULN
      • 진행성 혈액암 침범으로 인한 것으로 간주되지 않는 한, 아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소 및 알칼리성 인산가수분해효소 ≤3.0×ULN
   2. 프로트롬빈 시간 ≤1.5×ULN 또는 국제 표준화 비율 ≤1.4
   3. 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 ≤1.5×ULN
      참고: ≥12주 동안 출혈 증상 없이 항응고제 치료를 안정적으로 받아온 개인은 연구 대상으로 고려될 수 있음
   4. 문맥 혈전증이 알려져 있지 않음
   5. 사구체 여과율(GFR) ≥30 mL/min (GFR을 추정하거나 측정하는 최신, 널리 받아들여지고 임상적으로 적용 가능한 공식 기반)

9. 아래 기준과 연구자의 판단에 따라 적절한 심혈관, 호흡기 및 면역 체계 기능 증명:
   a. 심초음파(ECHO)로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) ≥40%

10. 백혈구 수 ≥20×10^9/L (연구 치료 시작 전 및 시작 후 최대 28일 동안 이 수치를 달성하기 위해 하이드록시우레아 또는 시타라빈 ≤1 g/m2 치료 허용)
11. 연구 중 요구되는 식이 및 기타 고려 사항을 준수할 것에 동의
12. 서면 동의서 서명 및 연구 관련 절차 완료를 이해하고 수행할 의사와 능력

제외 기준:

1. 급성 전골수구성 백혈병
2. 강력한 화학요법 후보인 코어 결합 인자 AML
3. 표준 HMA/VEN 치료를 받을 자격이 있고 의향이 있음
4. 수질 외 침범 증거(또는 의심)
5. 아자시티딘, DAC, VEN 또는 FHD-286 이전 치료 경험
6. 현재 임신 중이거나 수유 중.
   가임기 여성(WOCBP)은 치료 시작 72시간 이내 음성 혈청 임신 검사 필요.
   (참고: WOCBP는 성적 또는 성별 지향성, 난관 결찰 여부, 자발적 금욕 여부와 관계없이, 문서화된 자궁 적출술 또는 양측 난소 절제술을 받지 않았거나 과거 12개월 내 월경이 있었던 모든 생물학적 여성[따라서 자연 폐경 >12개월이 아님]을 의미함.)
7. 연구 치료 시작 후 1년 내 임신 계획

8. 기대 수명 또는 연구 관련 절차 완료 능력을 제한할 수 있는 조절되지 않은 중간 질환.
   다음을 포함하되 이에 국한되지 않음:

   1. 진행 중이거나 활동성 감염.
      골수성 악성 종양 환자는 감염에 취약하므로, 적절한 항생제 또는 항진균제로 치료 중이며 감염 조절의 임상적 증거가 있는 개인은 연구 대상으로 고려될 수 있음.
      트리아졸계 항진균제 치료가 필요한 경우, 황산 이사부코나조늄을 우선 사용해야 함.
      황산 이사부코나조늄을 사용할 수 없는 경우, 다른 트리아졸계 항진균제 사용 가능.
      강력한 CYP3A 억제제 관련 제외 기준 10a 참조
   2. 조절되지 않은 동시성 악성 종양
   3. 프리데리시아 방법에 의한 심박수 보정 QT 간격(QTcF) >470밀리초(ms) 또는 QT 연장 위험 증가를 초래하는 기타 요인.
      QTcF >470 ms 및 심실 내 전도 장애 및/또는 심박조율기 리듬이 있는 참가자는 연구 대상으로 고려될 수 있음
   4. 뉴욕 심장 협회 III/IV급 울혈성 심부전.
      보상된 심부전 개인 허용
   5. 불안정형 협심증
   6. 새로운 또는 불안정한 심장 부정맥.
      안정적이거나 조절된 부정맥 환자는 연구 대상으로 고려될 수 있음.
   7. 비보상 간경변증(Child-Pugh 점수 ≥12 또는 말기 간질환 모델(MELD) 점수 ≥21)
   8. 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
   9. 연구자의 판단에 따라 개인의 안전에 부정적 영향을 미치거나 연구 결과 평가를 손상시킬 수 있는 기타 이전 또는 진행 중인 상태
9. 경구 약물 투여를 견디지 못하거나 FHD-286의 적절한 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해하는 위장관 기능 장애가 있음.

10. 다음으로 분류되는 약물 복용:

    1. 강력한 CYP3A 억제제.
       개인은 연구 약물 첫 투여 최소 1주 또는 5 반감기(더 긴 쪽) 전에 강력한 CYP3A 억제제 치료 중단 필요.
       강력한 CYP3A 억제제 허용 가능; 그러나 강력한 CYP3A 억제제 사용 시 및 사용 종료 후 최소 1주 또는 강력한 CYP3A 억제제의 5 반감기(더 긴 쪽) 동안 FHD-286 용량을 1.5 mg QD로 감축해야 함.
       베네토클락스 용량은 미국 처방 정보(USPI)에 따라 감축해야 함
    2. 강력한 CYP3A 유도제.
       개인은 연구 약물 첫 투여 최소 2주 또는 5 반감기(더 긴 쪽) 전에 강력한 CYP3A 유도제 치료 중단 필요
    3. 좁은 치료 지수를 가진 민감한 CYP3A 기질
11. 양성자 펌프 억제제(PPI) 복용.
    연구 시작 최소 7일 전에 PPI 투여 중단 또는 다른 위산 감소제(예: 제산제 또는 H2 차단제)로 전환 필요
12. 남성 파트너와 성관계를 하는 WOCBP 및 WOCBP와 성관계를 하는 가임기 남성이 선별 방문 시 시작하여 DAC/VEN 마지막 투여 후 4주 및 FHD-286 마지막 투여 후 90일까지 이중 피임법(즉, 호르몬 또는 장벽 피임법, 금욕, 콘돔) 사용에 동의하지 않음.
    참가자는 선별 방문 시부터 FHD-286 마지막 투여 후 90일까지 정자/난자 기증을 자제할 것에 동의해야 함
13. 조절되지 않은 활동성 HIV 감염, 기회 감염 위험 추가 증가 때문.
    그러나, 중합효소 연쇄 반응로 검출되지 않는 바이러스 부하, 기회 감염 없음, CD4 수 >200 cells/µL, 항레트로바이러스 치료 안정적 요법인 HIV 감염 개인은 적격
14. 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염, HCV 치료에 대한 지속적 바이러스 반응 또는 이전 HBV 감염에 대한 면역이 없는 경우
15. DAC, VEN 또는 FHD-286 제형 구성 성분에 대한 알려진 알레르기 또는 과민 반응