FHD-286 met wekelijkse lage dosering Decitabine/Venetoclax bij patiënten met acute myeloïde leukemie (FHD-286)

Inclusiecriteria:

1. Nieuw gediagnosticeerd AML met ongunstig risicoprofiel, inclusief MDS/AML, volgens de ELN-criteria van 2022, met een histopathologische diagnose bevestigd door hematopathologisch onderzoek OF AML dat is geprogresseerd na 1 eerdere behandelingslijn

2. Leeftijd ≥75 jaar, of leeftijd 18-74 jaar en weigert intensieve inductiechemotherapie te ontvangen of is geen kandidaat voor intensieve inductiechemotherapie vanwege een of meer van de volgende comorbiditeiten:

   1. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) van 2 of 3
   2. Cardiale voorgeschiedenis van congestief hartfalen dat behandeling vereist, ejectiefractie ≤50%, of chronische stabiele angina pectoris
   3. Diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide ≤65% of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde ≤65%
   4. Creatinineklaring ≥30 mL/min tot <45 mL/min
   5. Matige hepatische insufficiëntie met totaal bilirubine >1,5 tot ≤3,0×bovengrens van normaal (BGN)
   6. Elke andere comorbiditeit die volgens de onderzoeker onverenigbaar is met intensieve chemotherapie
3. Beenmergblasten ≥10%
4. Heeft geen hypomethylerend middel (HMA) of VEN ontvangen voor hun onderzochte ziekte
5. Geen andere ziektegerichte therapie, behalve hydroxyureum of cytarabine, en inclusief experimentele of onderzoeksmedicatie, gedurende ten minste 14 dagen vóór studie-intrede

6. ECOG PS:

   1. ≥75 jaar: ≤2
   2. ≥18 jaar tot <75 jaar: ≤3
7. Levensverwachting ≥3 maanden

8. Voldoende eindorgaanfunctie, gedefinieerd als:

   1. Voldoende hepatische functie, inclusief:

      • Serum totaal bilirubine ≤3,0×BGN, tenzij geacht te wijten aan gevorderde hematologische maligniteit betrokkenheid of gedocumenteerd Gilbertsyndroom met direct bilirubine ≤1,5×BGN
      • Aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase en alkalische fosfatase ≤3,0×BGN, tenzij geacht te wijten aan gevorderde hematologische maligniteit betrokkenheid
   2. Protrombinetijd ≤1,5×BGN of internationaal genormaliseerde ratio ≤1,4
   3. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5×BGN Opmerking: Personen die een stabiele dosis antistollingstherapie ontvangen zonder bloedingen gedurende ≥12 weken kunnen voor de studie worden overwogen
   4. Geen bekende portale veneuze trombose
   5. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥30 mL/min (gebaseerd op een hedendaagse, algemeen geaccepteerde en klinisch toepasbare vergelijking die GFR schat of een maat voor GFR)

9. Voldoende cardiovasculaire, respiratoire en immuunsysteemfunctie zoals blijkt uit het onderstaande criterium en naar mening van de onderzoeker:

   a. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥40% door echocardiogram (ECHO)

10. Witte bloedcelaantal ≤20×10^9/L (behandeling met hydroxyureum of cytarabine ≤1 g/m² om dit aantal te bereiken is toegestaan vóór start studiebehandeling en tot 28 dagen na start studiebehandeling)
11. Akkoord met naleving van dieet- en andere overwegingen vereist tijdens de studie
12. Vermogen om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring te begrijpen en te ondertekenen en studiegerelateerde procedures te voltooien

Exclusiecriteria:

1. Acute promyelocytenleukemie
2. Core binding factor AML die kandidaat is voor intensieve chemotherapie
3. In aanmerking komend voor en bereid tot standaard HMA/VEN-therapie
4. Bewijs (of verdenking) van extramedullaire betrokkenheid
5. Eerdere behandeling met azacitidine, DAC, VEN of FHD-286
6. Momenteel zwanger of borstvoeding gevend. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur vóór start behandeling. (OPMERKING: WOCBP is elke biologische vrouw, ongeacht seksuele of genderoriëntatie, die een tubaligatie heeft ondergaan of vrijwillig celibatair blijft, die geen gedocumenteerde hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of menstruatie heeft gehad in de voorgaande 12 maanden [dus niet natuurlijk postmenopauzaal >12 maanden].)
7. Van plan zwanger te worden binnen 1 jaar na start studiebehandeling

8. Ongereguleerde intercurrente ziekte die levensverwachting of vermogen om studiecorrelaten te voltooien kan beperken. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

   1. Lopende of actieve infectie. Omdat patiënten met myeloïde maligniteiten vatbaar zijn voor infecties, mogen individuen die actief worden behandeld met geschikte antibiotica of antischimmelmiddelen met klinisch bewijs van infectiecontrole voor de studie worden overwogen. Als behandeling met een triazol-antischimmelmiddel geïndiceerd is, moet isavuconazoniumsulfaat bij voorkeur worden gebruikt. Als isavuconazoniumsulfaat niet kan worden gebruikt, kan een ander triazol-antischimmelmiddel worden gebruikt. Raadpleeg Exclusiecriterium 10a betreffende sterke CYP3A-remmers
   2. Ongereguleerde gelijktijdige maligniteit
   3. Hartslag-gecorrigeerd QT-interval (QTc) volgens Fridericia-methode (QTcF) >470 milliseconden (ms) of andere factoren die risico op QTc-verlenging verhogen. Deelnemers met QTcF >470 ms en bundeltakblok en/of pacemakerritme kunnen voor de studie worden overwogen
   4. Congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III/IV. Individuen met gecompenseerd hartfalen zijn toegestaan
   5. Onstabiele angina pectoris
   6. Nieuwe of onstabiele cardiale aritmie. Patiënten met stabiele of gecontroleerde aritmieën kunnen voor de studie worden overwogen.
   7. Gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh-score ≥12 of een Model for End-Stage Liver Disease (MELD)-score ≥21)
   8. Psychiatrische ziekte/sociale situatie die naleving van studievereisten beperkt
   9. Elke andere eerdere of voortdurende aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van het individu nadelig zou kunnen beïnvloeden of beoordeling van studieresultaten zou kunnen belemmeren
9. Niet in staat orale medicatietoediening te verdragen of heeft gastro-intestinale dysfunctie die adequate absorptie, distributie, metabolisme of excretie van FHD-286 zou verhinderen.

10. Gebruik van medicatie geclassificeerd als:

    1. Sterke CYP3A-remmers. Individuen moeten behandeling met sterke CYP3A-remmers minstens 1 week of 5 halfwaardetijden, wat langer is, vóór eerste dosis studiegeneesmiddel hebben gestaakt. Sterke CYP3A-remmers kunnen worden toegestaan; echter, de FHD-286-dosis moet worden verlaagd tot 1,5 mg QD wanneer een sterke CYP3A-remmer in gebruik is, en gedurende minstens 1 week of 5 halfwaardetijden van de sterke CYP3A-remmer, wat langer is, na einde behandeling met de sterke CYP3A-remmer. De venetoclax-dosis moet worden verlaagd volgens de United States Prescribing Information (USPI)
    2. Sterke CYP3A-induceerders. Individuen moeten behandeling met sterke CYP3A-induceerders minstens 2 weken of 5 halfwaardetijden, wat langer is, vóór eerste dosis studiegeneesmiddel hebben gestaakt
    3. Gevoelige CYP3A-substraten met smalle therapeutische indices
11. Gebruik van protonpompremmers (PPI's). Toediening van PPI's moet worden gestaakt of overgeschakeld naar een ander zuurremmend middel (bijv. antacida of H2-blokkers) minstens 7 dagen vóór studie-intrede
12. WOCBP seksueel actief met mannelijke partners en vruchtbare mannen seksueel actief met WOCBP onwillig om akkoord te gaan met dubbele anticonceptiemaatregelen (d.w.z. hormonale of barrièremethode van geboortebeperking, onthouding, condoom), vanaf screeningsbezoek en voortzettend tot 4 weken na inname laatste dosis DAC/VEN en 90 dagen na inname laatste dosis FHD-286. Deelnemers moeten akkoord gaan met onthouding van sperma/eiceldonatie vanaf screeningsbezoek tot 90 dagen na laatste dosis FHD-286
13. Ongereguleerde actieve HIV-infectie, aangezien dit risico op opportunistische infecties verder zal verhogen. Echter, individuen met HIV met ondetecteerbare virale lading door polymerasekettingreactie, zonder opportunistische infectie, met CD4-aantal >200 cellen/µL, en op stabiel regime van antiretrovirale therapie zouden in aanmerking komen
14. Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie, tenzij het individu een aanhoudende virale respons op HCV-behandeling heeft of immuniteit heeft tegen eerdere HBV-infectie
15. Bekende allergie of overgevoeligheid voor enig bestanddeel van DAC-, VEN- of FHD-286-formuleringen