FHD-286 avec décitabine hebdomadaire à faible dose / vénétoclax chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (FHD-286)

Critères d'inclusion :

1. LAM de risque adverse nouvellement diagnostiquée, y compris SMD/LAM, selon les critères ELN 2022, avec un diagnostic histopathologique confirmé par une revue d'hématopathologie OU LAM ayant progressé après une ligne de traitement antérieure

2. Âgé de ≥75 ans, ou âgé de 18 à 74 ans et soit refuse de recevoir une chimiothérapie d'induction intensive, soit n'est pas candidat à une chimiothérapie d'induction intensive en raison d'une ou plusieurs des comorbidités suivantes :

   1. État général (ECOG PS) de 2 ou 3 selon l'Eastern Cooperative Oncology Group
   2. Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, fraction d'éjection ≤50 %, ou angine de poitrine stable chronique
   3. Capacité de diffusion du monoxyde de carbone ≤65 % ou volume expiratoire maximal par seconde ≤65 %
   4. Clairance de la créatinine ≥30 mL/min à <45 mL/min
   5. Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale >1,5 à ≤3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   6. Toute autre comorbidité que l'investigateur juge incompatible avec une chimiothérapie intensive
3. Blastes médullaires ≥10 %
4. N'ont pas reçu d'agent hypométhylant (AHM) ou de VEN pour leur maladie étudiée
5. Aucun autre traitement dirigé contre la maladie, à l'exception de l'hydroxyurée ou de la cytarabine, et y compris un traitement médicamenteux expérimental ou d'investigation, pendant au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude

6. ECOG PS :

   1. ≥75 ans : ≤2
   2. ≥18 ans à <75 ans : ≤3
7. Espérance de vie ≥3 mois

8. Fonction d'organe terminal adéquate, définie comme :

   1. Fonction hépatique adéquate, y compris :

      • Bilirubine totale sérique ≤3,0×LSN, sauf si considérée comme due à une implication d'une malignité hématologique avancée ou à un syndrome de Gilbert documenté avec bilirubine directe ≤1,5×LSN
      • Aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase et phosphatase alcaline ≤3,0×LSN, sauf si considérées comme dues à une implication d'une malignité hématologique avancée
   2. Temps de prothrombine ≤1,5×LSN ou rapport international normalisé ≤1,4
   3. Temps de thromboplastine partielle activée ≤1,5×LSN Note : Les individus recevant une dose stable d'anticoagulothérapie sans épisodes hémorragiques pendant ≥12 semaines peuvent être considérés pour l'étude
   4. Aucune thrombose de la veine porte connue
   5. Taux de filtration glomérulaire (TFG) ≥30 mL/min (basé sur une équation contemporaine, largement acceptée et cliniquement applicable qui estime le TFG ou une mesure du TFG)

9. Fonction cardiovasculaire, respiratoire et immunitaire adéquate, attestée par le critère ci-dessous et selon l'avis de l'investigateur :

   a. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de ≥40 % par échocardiographie (ECHO)

10. Numération leucocytaire ≤20×10^9/L (un traitement par hydroxyurée ou cytarabine ≤1 g/m² pour atteindre ce compte est autorisé avant le début du traitement de l'étude et jusqu'à 28 jours après le début du traitement de l'étude)
11. Acceptent de respecter les considérations diététiques et autres requises pendant l'étude
12. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit et de réaliser les procédures liées à l'étude

Critères d'exclusion :

1. Leucémie aiguë promyélocytaire
2. LAM à facteur de liaison du noyau qui est candidat à une chimiothérapie intensive
3. Éligible et disposé à recevoir un traitement standard par AHM/VEN
4. Preuve (ou suspicion) d'implication extramédullaire
5. Traitement antérieur par azacitidine, DAC, VEN ou FHD-286
6. Actuellement enceinte ou allaitante. Les femmes en âge de procréer (FEP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. (NOTE : Une FEP est toute femme biologique, quelle que soit son orientation sexuelle ou de genre, ayant subi une ligature des trompes, ou restant célibataire par choix, qui n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale documentée ou a eu des menstruations à tout moment au cours des 12 derniers mois [donc non naturellement post-ménopausée depuis >12 mois].)
7. Prévoit de devenir enceinte dans l'année suivant le début du traitement de l'étude

8. Maladie intercurrente non contrôlée qui pourrait limiter l'espérance de vie ou la capacité à réaliser les corrélats de l'étude. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

   1. Infection évolutive ou active. Parce que les patients atteints de malignités myéloïdes sont sujets aux infections, si les individus sont activement traités avec des antibiotiques ou des agents antifongiques appropriés avec des preuves cliniques de contrôle de l'infection, ils peuvent être considérés pour l'étude. Si un traitement par un agent antifongique triazolé est indiqué, le sulfate d'isavuconazonium doit être utilisé de préférence. Si le sulfate d'isavuconazonium ne peut pas être utilisé, un autre agent antifongique triazolé peut être utilisé. Se référer au critère d'exclusion 10a concernant les inhibiteurs puissants du CYP3A
   2. Malignité concomitante non contrôlée
   3. Intervalle QT corrigé par la fréquence cardiaque (QTc) par la méthode de Fridericia (QTcF) >470 millisecondes (ms) ou autres facteurs augmentant le risque de prolongation du QTc. Les participants avec QTcF >470 ms et un bloc de branche et/ou un rythme de stimulateur cardiaque peuvent être considérés pour l'étude
   4. Insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association. Les individus avec une insuffisance cardiaque compensée sont autorisés
   5. Angine de poitrine instable
   6. Nouvelle arythmie cardiaque ou arythmie instable. Les patients avec des arythmies stables ou contrôlées peuvent être considérés pour l'étude.
   7. Cirrhose hépatique décompensée (score de Child-Pugh ≥12 ou un score du Model for End-Stage Liver Disease (MELD) ≥21)
   8. Maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude
   9. Toute autre condition antérieure ou évolutive qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait affecter négativement la sécurité de l'individu ou altérer l'évaluation des résultats de l'étude
9. Incapable de tolérer l'administration de médicaments oraux ou a un dysfonctionnement gastro-intestinal qui empêcherait une absorption, distribution, métabolisme ou excrétion adéquats du FHD-286.

10. Prend des médicaments classés comme :

    1. Inhibiteurs puissants du CYP3A. Les individus doivent avoir arrêté le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A au moins 1 semaine ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant la première dose du médicament de l'étude. Les inhibiteurs puissants du CYP3A peuvent être autorisés ; cependant, la dose de FHD-286 doit être réduite à 1,5 mg QD lorsqu'un inhibiteur puissant du CYP3A est utilisé, et pendant au moins 1 semaine ou 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A, selon la plus longue, après la fin du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A. La dose de vénétoclax doit être réduite conformément à l'information de prescription des États-Unis (USPI)
    2. Inducteurs puissants du CYP3A. Les individus doivent avoir arrêté le traitement par des inducteurs puissants du CYP3A au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant la première dose du médicament de l'étude
    3. Substrats sensibles du CYP3A avec des indices thérapeutiques étroits
11. Prend des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). L'administration d'IPP doit être arrêtée ou remplacée par un autre agent réducteur d'acide (par exemple, antiacides ou antagonistes des récepteurs H2) au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude
12. FEP sexuellement actives avec des partenaires masculins et hommes fertiles sexuellement actifs avec des FEP ne souhaitant pas accepter d'utiliser des mesures contraceptives doubles (c'est-à-dire, méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances, abstinence, préservatif), commençant à la visite de dépistage et continuant jusqu'à 4 semaines après la prise de la dernière dose de DAC/VEN et 90 jours après la prise de la dernière dose de FHD-286. Les participants doivent accepter de s'abstenir de donner des spermatozoïdes/ovocytes de la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de FHD-286
13. Infection par le VIH active non contrôlée, car cela augmentera encore le risque d'infections opportunistes. Cependant, les individus vivant avec le VIH avec une charge virale indétectable par réaction en chaîne par polymérase, sans infection opportuniste, avec un nombre de CD4 >200 cellules/µL, et sous un régime stable de thérapie antirétrovirale seraient éligibles
14. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), sauf si l'individu a une réponse virale soutenue au traitement du VHC ou une immunité à une infection antérieure par le VHB
15. Allergie ou hypersensibilité connue à tout composant des formulations de DAC, VEN ou FHD-286