FHD-286 con decitabina/venetoclax a basso dosaggio settimanale in pazienti con leucemia mieloide acuta (FHD-286)

Criteri di inclusione:

1. Leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi a rischio avverso, inclusa la LMA da SMD, secondo i criteri ELN 2022, con diagnosi istopatologica confermata da revisione ematopatologica OPPURE LMA che è progredita dopo 1 precedente linea di terapia

2. Età ≥75 anni, oppure età compresa tra 18 e 74 anni e che rifiutino di ricevere chemioterapia di induzione intensiva OPPURE non siano candidati alla chemioterapia di induzione intensiva a causa di una o più delle seguenti comorbidità:

   1. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 2 o 3
   2. Anamnesi cardiaca di insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento, frazione di eiezione ≤50% o angina pectoris cronica stabile
   3. Capacità di diffusione del monossido di carbonio nei polmoni ≤65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo ≤65%
   4. Clearance della creatinina ≥30 mL/min a <45 mL/min
   5. Insufficienza epatica moderata con bilirubina totale >1,5 a ≤3,0×limite superiore del normale (ULN)
   6. Qualsiasi altra comorbidità che lo sperimentatore giudichi incompatibile con la chemioterapia intensiva
3. Blasti midollari ≥10%
4. Non aver ricevuto un agente ipometilante (HMA) o VEN per la malattia in studio
5. Nessun'altra terapia diretta alla malattia, eccetto idrossiurea o citarabina, compresa la terapia farmacologica sperimentale o in fase di sperimentazione, per almeno 14 giorni prima dell'ingresso nello studio

6. ECOG PS:

   1. ≥75 anni: ≤2
   2. ≥18 anni a <75 anni: ≤3
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi

8. Funzione d'organo adeguata, definita come:

   1. Funzione epatica adeguata, inclusa:

      • Bilirubina totale sierica ≤3,0×ULN, a meno che non si ritenga dovuta a coinvolgimento da neoplasia ematologica avanzata o sindrome di Gilbert documentata con bilirubina diretta ≤1,5×ULN
      • Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi e fosfatasi alcalina ≤3,0×ULN, a meno che non si ritenga dovuta a coinvolgimento da neoplasia ematologica avanzata
   2. Tempo di protrombina ≤1,5×ULN o rapporto internazionale normalizzato ≤1,4
   3. Tempo di tromboplastina parziale attivato ≤1,5×ULN Nota: gli individui che hanno ricevuto una dose stabile di terapia anticoagulante senza episodi emorragici per ≥12 settimane possono essere considerati per lo studio
   4. Nessuna trombosi della vena porta nota
   5. Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥30 mL/min (basata su un'equazione contemporanea, ampiamente accettata e clinicamente applicabile che stima la GFR o una misura della GFR)

9. Funzione adeguata del sistema cardiovascolare, respiratorio e immunitario come evidenziato dal criterio sottostante e secondo l'opinione dello sperimentatore:

   a. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di ≥40% mediante ecocardiogramma (ECHO)

10. Conta dei globuli bianchi ≤20×10^9/L (è consentito il trattamento con idrossiurea o citarabine ≤1 g/m2 per raggiungere questo conteggio prima dell'inizio del trattamento dello studio e fino a 28 giorni dopo l'inizio del trattamento dello studio)
11. Accettare di rispettare le considerazioni dietetiche e altre richieste durante lo studio
12. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto e completare le procedure correlate allo studio

Criteri di esclusione:

1. Leucemia promielocitica acuta
2. LMA a fattore di legame centrale che è candidata alla chemioterapia intensiva
3. Eligibile e disposto a ricevere la terapia standard HMA/VEN
4. Evidenza (o sospetto) di coinvolgimento extramidollare
5. Trattamento precedente con azacitidina, DAC, VEN o FHD-286
6. Attualmente in gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. (NOTA: WOCBP è qualsiasi donna biologica, indipendentemente dall'orientamento sessuale o di genere, che abbia subito legatura delle tube o rimanga celibe per scelta, che non abbia subito un'isterectomia documentata o una ovariectomia bilaterale o abbia avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi precedenti [quindi non naturalmente in post-menopausa da >12 mesi].)
7. Pianificazione di una gravidanza entro 1 anno dall'inizio del trattamento dello studio

8. Malattia intercorrente non controllata che potrebbe limitare l'aspettativa di vita o la capacità di completare i correlati dello studio. Ciò include, ma non è limitato a:

   1. Infezione in corso o attiva. Poiché i pazienti con neoplasie mieloidi sono inclini alle infezioni, se gli individui sono attivamente trattati con antibiotici o agenti antifungini appropriati con evidenza clinica di controllo dell'infezione, possono essere considerati per lo studio. Se è indicato il trattamento con un agente antifungino triazolo, il solfato di isavuconazonio dovrebbe essere utilizzato preferenzialmente. Se il solfato di isavuconazonio non può essere utilizzato, può essere utilizzato un diverso agente antifungino triazolo. Fare riferimento al Criterio di Esclusione 10a riguardo ai forti inibitori del CYP3A
   2. Neoplasia concomitante non controllata
   3. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) con il metodo di Fridericia (QTcF) >470 millisecondi (ms) o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTc. I partecipanti con QTcF >470 ms e blocco di branca e/o ritmo da pacemaker possono essere considerati per lo studio
   4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association. Sono consentiti individui con insufficienza cardiaca compensata
   5. Angina pectoris instabile
   6. Aritmia cardiaca nuova o instabile. I pazienti con aritmie stabili o controllate possono essere considerati per lo studio.
   7. Cirrosi epatica scompensata (punteggio Child-Pugh ≥12 o un punteggio Model for End-Stage Liver Disease (MELD) ≥21)
   8. Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe l'adesione ai requisiti dello studio
   9. Qualsiasi altra condizione precedente o in corso che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire negativamente sulla sicurezza dell'individuo o compromettere la valutazione dei risultati dello studio
9. Incapacità di tollerare la somministrazione di farmaci per via orale o disfunzione gastrointestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di FHD-286.

10. Assunzione di farmaci classificati come:

    1. Forti inibitori del CYP3A. Gli individui devono aver interrotto il trattamento con forti inibitori del CYP3A almeno 1 settimana o 5 emivite, qualunque sia più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio. I forti inibitori del CYP3A possono essere consentiti; tuttavia, la dose di FHD-286 dovrebbe essere ridotta a 1,5 mg QD quando viene utilizzato un forte inibitore del CYP3A, e per almeno 1 settimana o 5 emivite del forte inibitore del CYP3A, qualunque sia più lungo, dopo la fine del trattamento con il forte inibitore del CYP3A. La dose di venetoclax dovrebbe essere ridotta come da Informazioni Prescrittive degli Stati Uniti (USPI)
    2. Forti induttori del CYP3A. Gli individui devono aver interrotto il trattamento con forti induttori del CYP3A almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio
    3. Sostrati sensibili del CYP3A con indici terapeutici ristretti
11. Assunzione di inibitori della pompa protonica (PPI). La somministrazione di PPI deve essere interrotta o sostituita con un altro agente riducente l'acido (es. antiacidi o bloccanti H2) almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
12. WOCBP sessualmente attive con partner maschi e maschi fertili sessualmente attivi con WOCBP non disposti a concordare l'uso di misure contraccettive duali (cioè, metodo contraccettivo ormonale o di barriera, astinenza, preservativo), a partire dalla visita di screening e continuando fino a 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di DAC/VEN e 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di FHD-286. I partecipanti devono accettare di astenersi dalla donazione di spermatozoi/ovociti dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di FHD-286
13. Infezione da HIV attiva non controllata, poiché ciò aumenterebbe ulteriormente il rischio di infezioni opportunistiche. Tuttavia, sarebbero eleggibili individui con HIV con carica virale non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi, senza infezione opportunistica, con conta di CD4 >200 cellule/µL e in regime stabile di terapia antiretrovirale
14. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), a meno che l'individuo non abbia una risposta virologica sostenuta al trattamento dell'HCV o immunità da precedente infezione da HBV
15. Allergia nota o ipersensibilità a qualsiasi componente delle formulazioni di DAC, VEN o FHD-286