FHD-286 com Decitabina Semanal em Dose Baixa/Venetoclax em Doentes com Leucemia Mieloide Aguda (FHD-286)

Critérios de Inclusão:

1. LMA de risco adverso recém-diagnosticada, incluindo SMD/LMA, de acordo com os critérios ELN 2022, com diagnóstico histopatológico confirmado por revisão de hematopatologia OU LMA que progrediu após 1 linha prévia de terapia

2. Idade ≥75 anos, ou idade entre 18-74 anos e recusa de receber quimioterapia de indução intensiva ou não é candidato a quimioterapia de indução intensiva devido a uma ou mais das seguintes comorbidades:

   1. Estado de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG PS) de 2 ou 3
   2. Histórico cardíaco de insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento, fração de ejeção ≤50%, ou angina pectoris estável crónica
   3. Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono ≤65% ou volume expiratório forçado no primeiro segundo ≤65%
   4. Clearance de creatinina ≥30 mL/min a <45 mL/min
   5. Comprometimento hepático moderado com bilirrubina total >1,5 a ≤3,0×limite superior do normal (LSN)
   6. Qualquer outra comorbidade que o investigador considere incompatível com quimioterapia intensiva
3. Blastos na medula óssea ≥10%
4. Não recebeu um agente hipometilante (HMA) ou VEN para a sua doença em estudo
5. Sem outra terapia direcionada à doença, exceto hidroxiureia ou citarabina, incluindo terapia medicamentosa experimental ou de investigação, por pelo menos 14 dias antes da entrada no estudo

6. ECOG PS:

   1. ≥75 anos: ≤2
   2. ≥18 anos a <75 anos: ≤3
7. Expectativa de vida ≥3 meses

8. Função adequada dos órgãos finais, definida como:

   1. Função hepática adequada, incluindo:

      • Bilirrubina total sérica ≤3,0×LSN, a menos que considerada devido a envolvimento por malignidade hematológica avançada ou síndrome de Gilbert documentada com bilirrubina direta ≤1,5×LSN
      • Aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e fosfatase alcalina ≤3,0×LSN, a menos que consideradas devido a envolvimento por malignidade hematológica avançada
   2. Tempo de protrombina ≤1,5×LSN ou razão normalizada internacional ≤1,4
   3. Tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5×LSN Nota: Indivíduos que têm recebido uma dose estável de terapia anticoagulante sem episódios de hemorragia por ≥12 semanas podem ser considerados para o estudo
   4. Sem trombose conhecida da veia porta
   5. Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥30 mL/min (com base numa equação contemporânea, amplamente aceite e clinicamente aplicável que estima a TFG ou numa medida da TFG)

9. Função adequada dos sistemas cardiovascular, respiratório e imunitário, conforme evidenciado pelo critério abaixo e na opinião do investigador:

   a. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de ≥40% por ecocardiograma (ECO)

10. Contagem de glóbulos brancos ≤20×10^9/L (tratamento com hidroxiureia ou citarabina ≤1 g/m2 para atingir esta contagem é permitido antes do início do tratamento do estudo e por até 28 dias após o início do tratamento do estudo)
11. Concordar em cumprir considerações dietéticas e outras exigidas durante o estudo
12. Capacidade de compreender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado escrito e completar procedimentos relacionados com o estudo

Critérios de Exclusão:

1. Leucemia promielocítica aguda
2. LMA com fator de ligação ao núcleo que é candidato a quimioterapia intensiva
3. Elegível e disposto a receber terapia padrão HMA/VEN
4. Evidência (ou suspeita) de envolvimento extramedular
5. Tratamento prévio com azacitidina, DAC, VEN ou FHD-286
6. Atualmente grávida ou a amamentar. Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento. (NOTA: WOCBP é qualquer mulher biológica, independentemente da orientação sexual ou de género, que tenha sido submetida a ligadura de trompas, ou permaneça celibatária por opção, que não tenha sido submetida a histerectomia documentada ou ooforectomia bilateral ou tenha tido menstruação em qualquer momento nos 12 meses anteriores [portanto, não naturalmente pós-menopáusica por >12 meses].)
7. Planeia engravidar dentro de 1 ano após o início do tratamento do estudo

8. Doença intercorrente não controlada que possa limitar a expectativa de vida ou a capacidade de completar correlações do estudo. Isto inclui, mas não se limita a:

   1. Infeção em curso ou ativa. Como os doentes com neoplasias mieloides são propensos a infeções, se os indivíduos estiverem a ser tratados ativamente com antibióticos ou agentes antifúngicos apropriados com evidência clínica de controlo da infeção, podem ser considerados para o estudo. Se o tratamento com um agente antifúngico triazol estiver indicado, o sulfato de isavuconazónio deve ser usado preferencialmente. Se o sulfato de isavuconazónio não puder ser usado, pode ser usado um agente antifúngico triazol diferente. Consulte o Critério de Exclusão 10a relativamente a inibidores fortes do CYP3A
   2. Neoplasia maligna concorrente não controlada
   3. Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) pelo método de Fridericia (QTcF) >470 milissegundos (ms) ou outros fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc. Participantes com QTcF >470 ms e bloqueio de ramo e/ou ritmo de pacemaker podem ser considerados para o estudo
   4. Insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da Associação de Coração de Nova Iorque. Indivíduos com insuficiência cardíaca compensada são permitidos
   5. Angina pectoris instável
   6. Arritmia cardíaca nova ou instável. Doentes com arritmias estáveis ou controladas podem ser considerados para o estudo.
   7. Cirrose hepática descompensada (pontuação de Child-Pugh ≥12 ou pontuação do Modelo para Doença Hepática em Fase Terminal (MELD) ≥21)
   8. Doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
   9. Qualquer outra condição prévia ou contínua que, na opinião do investigador, possa afetar adversamente a segurança do indivíduo ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo
9. Incapaz de tolerar a administração de medicação oral ou tem disfunção gastrointestinal que impediria a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados do FHD-286.

10. A tomar medicamentos classificados como:

    1. Inibidores fortes do CYP3A. Os indivíduos devem ter interrompido o tratamento com inibidores fortes do CYP3A pelo menos 1 semana ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento do estudo. Inibidores fortes do CYP3A podem ser permitidos; no entanto, a dose de FHD-286 deve ser reduzida para 1,5 mg QD quando um inibidor forte do CYP3A estiver em uso, e por pelo menos 1 semana ou 5 meias-vidas do inibidor forte do CYP3A, o que for mais longo, após o fim do tratamento com o inibidor forte do CYP3A. A dose de venetoclax deve ser reduzida de acordo com as Informações de Prescrição dos Estados Unidos (USPI)
    2. Indutores fortes do CYP3A. Os indivíduos devem ter interrompido o tratamento com indutores fortes do CYP3A pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento do estudo
    3. Substratos sensíveis do CYP3A com índices terapêuticos estreitos
11. A tomar inibidores da bomba de protões (PPIs). A administração de PPIs deve ser interrompida ou mudada para outro agente redutor de ácido (por exemplo, antiácidos ou bloqueadores H2) pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo
12. WOCBP sexualmente ativas com parceiros masculinos e homens férteis sexualmente ativos com WOCBP não dispostos a concordar com o uso de medidas contraceptivas duplas (ou seja, método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade, abstinência, preservativo), começando na visita de triagem e continuando até 4 semanas após tomar a última dose de DAC/VEN e 90 dias após tomar a última dose de FHD-286. Os participantes devem concordar em abster-se de doar espermatozoides/óvulos desde a visita de triagem até 90 dias após a última dose de FHD-286
13. Infeção ativa por VIH não controlada, pois isto aumentará ainda mais o risco de infeções oportunistas. No entanto, indivíduos com VIH com carga viral indetetável por reação em cadeia da polimerase, sem infeção oportunista, com contagem de CD4 >200 células/µL, e num regime estável de terapia antirretroviral seriam elegíveis
14. Infeção ativa por vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC), a menos que o indivíduo tenha uma resposta viral sustentada ao tratamento do VHC ou imunidade a infeção prévia por VHB
15. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações de DAC, VEN ou FHD-286