FHD-286 con Decitabina Semanal a Baja Dosis/Venetoclax en Pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (FHD-286)

Criterios de inclusión:

1. Leucemia mieloide aguda (LMA) de riesgo adverso recién diagnosticada, incluida LMA/SMD, según los criterios ELN 2022, con diagnóstico histopatológico confirmado por revisión de hematopatología O LMA que ha progresado tras 1 línea de terapia previa

2. Edad ≥75 años, o edad de 18 a 74 años y que rechacen recibir quimioterapia de inducción intensiva o no sean candidatos a quimioterapia de inducción intensiva debido a una o más de las siguientes comorbilidades:

   1. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 2 o 3
   2. Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento, fracción de eyección ≤50% o angina de pecho crónica estable
   3. Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono ≤65% o volumen espiratorio forzado en 1 segundo ≤65%
   4. Aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min a <45 mL/min
   5. Deterioro hepático moderado con bilirrubina total >1,5 a ≤3,0×límite superior de lo normal (LSN)
   6. Cualquier otra comorbilidad que el investigador considere incompatible con quimioterapia intensiva
3. Blastos en médula ósea ≥10%
4. No haber recibido un agente hipometilante (HMA) o VEN para su enfermedad en estudio
5. Sin otra terapia dirigida a la enfermedad, excepto hidroxiurea o citarabina, incluida terapia farmacológica experimental o en investigación, durante al menos 14 días antes de la entrada al estudio

6. ECOG PS:

   1. ≥75 años: ≤2
   2. ≥18 años a <75 años: ≤3
7. Expectativa de vida ≥3 meses

8. Función orgánica final adecuada, definida como:

   1. Función hepática adecuada, que incluye:

      • Bilirrubina total sérica ≤3,0×LSN, a menos que se considere debida a afectación por neoplasia hematológica avanzada o síndrome de Gilbert documentado con bilirrubina directa ≤1,5×LSN
      • Aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina ≤3,0×LSN, a menos que se considere debida a afectación por neoplasia hematológica avanzada
   2. Tiempo de protrombina ≤1,5×LSN o índice internacional normalizado ≤1,4
   3. Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5×LSN Nota: Las personas que hayan estado recibiendo una dosis estable de terapia anticoagulante sin episodios de sangrado durante ≥12 semanas pueden ser consideradas para el estudio
   4. Sin trombosis de vena porta conocida
   5. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 mL/min (basada en una ecuación contemporánea, ampliamente aceptada y clínicamente aplicable que estime la TFG o una medida de TFG)

9. Función cardiovascular, respiratoria y del sistema inmunitario adecuada según lo evidenciado por el siguiente criterio y en opinión del investigador:

   a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥40% por ecocardiograma (ECO)

10. Recuento de glóbulos blancos ≤20×10^9/L (se permite el tratamiento con hidroxiurea o citarabina ≤1 g/m² para lograr este recuento antes del inicio del tratamiento del estudio y hasta 28 días después del inicio del tratamiento del estudio)
11. Acuerdo de cumplir con las consideraciones dietéticas y otras requeridas durante el estudio
12. Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y completar los procedimientos relacionados con el estudio

Criterios de exclusión:

1. Leucemia promielocítica aguda
2. LMA con factor de unión al núcleo que sea candidato a quimioterapia intensiva
3. Elegible y dispuesto a recibir terapia estándar con HMA/VEN
4. Evidencia (o sospecha) de afectación extramedular
5. Tratamiento previo con azacitidina, DAC, VEN o FHD-286
6. Embarazada o en período de lactancia actualmente. Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes del inicio del tratamiento. (NOTA: WOCBP es cualquier mujer biológica, independientemente de su orientación sexual o de género, que se haya sometido a ligadura de trompas o permanezca célibe por elección, que no se haya sometido a una histerectomía documentada u ooforectomía bilateral o haya tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses anteriores [por lo tanto, no está naturalmente postmenopáusica durante >12 meses].)
7. Planificación de quedar embarazada dentro de 1 año después del inicio del tratamiento del estudio

8. Enfermedad intercurrente no controlada que pueda limitar la expectativa de vida o la capacidad para completar las correlaciones del estudio. Esto incluye, pero no se limita a:

   1. Infección en curso o activa. Debido a que los pacientes con neoplasias mieloides son propensos a infecciones, si las personas están siendo tratadas activamente con antibióticos o agentes antifúngicos apropiados con evidencia clínica de control de la infección, pueden ser consideradas para el estudio. Si está indicado el tratamiento con un agente antifúngico triazol, debe usarse preferentemente sulfato de isavuconazonio. Si no se puede usar sulfato de isavuconazonio, puede usarse un agente antifúngico triazol diferente. Consulte el Criterio de exclusión 10a sobre inhibidores fuertes de CYP3A
   2. Neoplasia concurrente no controlada
   3. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) por el método de Fridericia (QTcF) >470 milisegundos (ms) u otros factores que aumenten el riesgo de prolongación del QTc. Los participantes con QTcF >470 ms y bloqueo de rama y/o ritmo de marcapasos pueden ser considerados para el estudio
   4. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Se permiten personas con insuficiencia cardíaca compensada
   5. Angina de pecho inestable
   6. Arritmia cardíaca nueva o inestable. Los pacientes con arritmias estables o controladas pueden ser considerados para el estudio.
   7. Cirrosis hepática descompensada (puntuación de Child-Pugh ≥12 o una puntuación del Modelo para Enfermedad Hepática en Etapa Terminal [MELD] ≥21)
   8. Enfermedad psiquiátrica/situación social que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio
   9. Cualquier otra condición previa o en curso que, en opinión del investigador, pueda afectar adversamente la seguridad del individuo o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio
9. Incapacidad para tolerar la administración de medicación oral o disfunción gastrointestinal que impida una absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados de FHD-286.

10. Tomar medicamentos clasificados como:

    1. Inhibidores fuertes de CYP3A. Los individuos deben haber suspendido el tratamiento con inhibidores fuertes de CYP3A al menos 1 semana o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los inhibidores fuertes de CYP3A pueden estar permitidos; sin embargo, la dosis de FHD-286 debe reducirse a 1,5 mg una vez al día cuando se use un inhibidor fuerte de CYP3A, y durante al menos 1 semana o 5 vidas medias del inhibidor fuerte de CYP3A, lo que sea más largo, después del final del tratamiento con el inhibidor fuerte de CYP3A. La dosis de venetoclax debe reducirse según la Información de prescripción de Estados Unidos (USPI)
    2. Inductores fuertes de CYP3A. Los individuos deben haber suspendido el tratamiento con inductores fuertes de CYP3A al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio
    3. Sustratos sensibles de CYP3A con índices terapéuticos estrechos
11. Tomar inhibidores de la bomba de protones (IBP). La administración de IBP debe suspenderse o cambiarse a otro agente reductor de ácido (por ejemplo, antiácidos o bloqueadores H2) al menos 7 días antes de la entrada al estudio
12. WOCBP sexualmente activas con parejas masculinas y varones fértiles sexualmente activos con WOCBP no dispuestos a acordar el uso de medidas anticonceptivas duales (es decir, método hormonal o de barrera de control de la natalidad, abstinencia, condón), comenzando en la visita de cribado y continuando hasta 4 semanas después de tomar la última dosis de DAC/VEN y 90 días después de tomar la última dosis de FHD-286. Los participantes deben acordar abstenerse de donar esperma/óvulos desde la visita de cribado hasta 90 días después de la última dosis de FHD-286
13. Infección por VIH activa no controlada, ya que esto aumentará aún más el riesgo de infecciones oportunistas. Sin embargo, serían elegibles las personas con VIH con carga viral indetectable por reacción en cadena de la polimerasa, sin infección oportunista, con recuento de CD4 >200 células/µL y en un régimen estable de terapia antirretroviral
14. Infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC), a menos que el individuo tenga una respuesta viral sostenida al tratamiento del VHC o inmunidad a una infección previa por VHB
15. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones de DAC, VEN o FHD-286