FHD-286联合每周低剂量地西他滨/维奈托克治疗急性髓系白血病患者 (FHD-286)

纳入标准：

1. 根据2022年ELN标准新诊断为不良风险急性髓系白血病（AML），包括MDS/AML，经血液病理学审查确认组织病理学诊断，或既往接受过1线治疗后进展的AML

2. 年龄≥75岁，或年龄18-74岁且符合以下任一情况：拒绝接受强化诱导化疗，或因以下一种或多种合并症不适合接受强化诱导化疗：

   1. 东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为2或3
   2. 有需要治疗的充血性心力衰竭病史、射血分数≤50%或慢性稳定型心绞痛
   3. 一氧化碳弥散量≤65%或第1秒用力呼气量≤65%
   4. 肌酐清除率≥30 mL/min至<45 mL/min
   5. 中度肝功能不全，总胆红素>1.5至≤3.0倍正常值上限（ULN）
   6. 研究者判断任何其他不适合强化化疗的合并症
3. 骨髓原始细胞≥10%
4. 未因所研究疾病接受过低甲基化药物（HMA）或维奈克拉（VEN）治疗
5. 入组前至少14天内未接受除羟基脲或阿糖胞苷外的其他疾病导向治疗，包括实验性或研究性药物治疗

6. ECOG PS：

   1. ≥75岁：≤2
   2. ≥18岁至<75岁：≤3
7. 预期寿命≥3个月

8. 足够的终末器官功能，定义为：

   1. 足够的肝功能，包括：

      • 血清总胆红素≤3.0×ULN，除非被认为由晚期血液恶性肿瘤侵犯引起，或确诊为吉尔伯特综合征且直接胆红素≤1.5×ULN
      • 天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶≤3.0×ULN，除非被认为由晚期血液恶性肿瘤侵犯引起
   2. 凝血酶原时间≤1.5×ULN或国际标准化比值≤1.4
   3. 活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN
      注：接受稳定剂量抗凝治疗≥12周且无出血事件的个体可考虑入组
   4. 无已知门静脉血栓形成
   5. 肾小球滤过率（GFR）≥30 mL/min（基于当代广泛接受且临床适用的GFR估算公式或GFR测量值）

9. 根据以下标准并经研究者评估，具有足够的心血管、呼吸和免疫系统功能：

   a. 超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）≥40%

10. 白细胞计数≤20×10^9/L（允许在开始研究治疗前及开始研究治疗后最多28天内使用羟基脲或≤1 g/m²阿糖胞苷治疗以达到此计数）
11. 同意遵守研究期间所需的饮食和其他注意事项
12. 能够理解并愿意签署书面知情同意书并完成研究相关程序

排除标准：

1. 急性早幼粒细胞白血病
2. 适合接受强化化疗的核心结合因子AML患者
3. 符合条件且愿意接受标准HMA/VEN治疗
4. 存在（或疑似）髓外侵犯证据
5. 既往接受过阿扎胞苷、地西他滨（DAC）、维奈克拉（VEN）或FHD-286治疗
6. 目前妊娠或哺乳
   有生育能力的女性（WOCBP）必须在治疗开始前72小时内血清妊娠试验阴性
   （注：WOCBP指任何生物学女性，无论性取向或性别认同，已进行输卵管结扎或自愿禁欲，但未进行有记录的子宫切除术或双侧卵巢切除术，或在过去12个月内有过月经[因此自然绝经未超过12个月]）
7. 计划在研究治疗开始后1年内妊娠

8. 存在可能限制预期寿命或完成研究相关能力的未控制合并疾病
   包括但不限于：

   1. 持续或活动性感染
      因髓系恶性肿瘤患者易感染，若个体正在接受适当抗生素或抗真菌药物治疗且临床显示感染控制，可考虑入组
      若需要使用三唑类抗真菌药物，应优先使用艾沙康唑硫酸酯
      若无法使用艾沙康唑硫酸酯，可使用其他三唑类抗真菌药物
      关于强效CYP3A抑制剂，请参见排除标准第10a项
   2. 未控制的并发恶性肿瘤
   3. 经Fridericia法校正的QT间期（QTcF）>470毫秒（ms）或其他增加QTc延长风险的因素
      QTcF>470 ms且存在束支传导阻滞和/或起搏器心律的参与者可考虑入组
   4. 纽约心脏病协会III/IV级充血性心力衰竭
      允许代偿性心力衰竭患者
   5. 不稳定型心绞痛
   6. 新发或不稳定心律失常
      稳定或受控的心律失常患者可考虑入组
   7. 失代偿性肝硬化（Child-Pugh评分≥12或终末期肝病模型[MELD]评分≥21）
   8. 可能限制研究依从性的精神疾病/社会状况
   9. 研究者认为可能对个体安全性产生不利影响或损害研究结果评估的任何其他既往或持续状况
9. 无法耐受口服给药或存在可能影响FHD-286充分吸收、分布、代谢或排泄的胃肠道功能障碍

10. 正在使用以下类别药物：

    1. 强效CYP3A抑制剂
       个体必须在研究药物首次给药前至少1周或5个半衰期（以较长者为准）停用强效CYP3A抑制剂
       强效CYP3A抑制剂可能允许使用；但使用强效CYP3A抑制剂期间及停用后至少1周或5个半衰期（以较长者为准），FHD-286剂量应减至1.5 mg每日一次
       维奈克拉剂量应根据美国处方信息（USPI）减量
    2. 强效CYP3A诱导剂
       个体必须在研究药物首次给药前至少2周或5个半衰期（以较长者为准）停用强效CYP3A诱导剂
    3. 治疗指数狭窄的敏感CYP3A底物
11. 正在使用质子泵抑制剂（PPI）
    必须在入组前至少7天停用PPI或换用其他抑酸剂（如抗酸剂或H2受体阻滞剂）
12. 有男性伴侣的WOCBP或有WOCBP伴侣的育龄男性不愿同意使用双重避孕措施（即激素或屏障避孕法、禁欲、避孕套），从筛选访视开始持续至末次DAC/VEN给药后4周及末次FHD-286给药后90天
    参与者必须同意从筛选访视至末次FHD-286给药后90天内不捐献精子/卵子
13. 未控制的活动性HIV感染，因这会进一步增加机会性感染风险
    但HIV感染者若聚合酶链反应检测病毒载量不可测、无机会性感染、CD4计数>200细胞/μL且接受稳定抗逆转录病毒治疗，则符合条件
14. 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，除非个体对HCV治疗达到持续病毒学应答或对既往HBV感染具有免疫力
15. 已知对DAC、VEN或FHD-286制剂的任何成分过敏或存在超敏反应