選択された進行性／転移性軟部肉腫サブタイプにおけるザンザリンチニブとペムブロリズマブの第2相臨床試験

適格基準

• 参加者は、組織学的または細胞学的に確認された未分化多形性肉腫（UPS）、粘液線維肉腫（MFS）、高悪性度多形性肉腫（HGPS）、または未分化肉腫（HGUS）を有していること。
• 参加者は18歳以上であること。ザンザリンチニブとペムブロリズマブの併用療法は、18歳未満の参加者における投与量や有害事象に関するデータが現時点で存在しないため、小児は本研究から除外される。
• ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）全身状態が2以下（カルノフスキー・パフォーマンス・ステータスが60％以上）。
• 参加者は測定可能な疾患を有していること。具体的には、少なくとも1つの病変が、胸部X線では最長径（非結節性病変）または短軸（結節性病変）で20mm（2cm）以上、CTスキャン、MRI、または臨床検査によるキャリパー測定では10mm（1cm）以上で正確に測定可能であること。
• 前回の化学療法から少なくとも4週間経過していること。
• 骨転移に対する放射線療法から少なくとも2週間経過していること。その他の放射線療法は、研究治療の初回投与の4週間以内に実施されていること。研究治療の初回投与前、放射性核種による全身治療から少なくとも6週間経過していること。
• 参加者は、研究治療の初回投与前14日以内に、以下のように定義される十分な臓器機能および骨髄機能を有していること：

絶対好中球数が1,500/μL以上（スクリーニング検査サンプル採取の2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持を受けていない場合）。

血小板数が100,000/μL以上（スクリーニング検査サンプル採取の2週間以内に輸血を受けていない場合）。

ヘモグロビンが9g/dL（90g/L）以上（スクリーニング検査サンプル採取の2週間前以内に輸血を受けていない場合）。

国際標準化比（INR）が1.5以下、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が正常上限（ULN）の1.2倍以下。

総ビリルビンが施設ULNの1.5倍以下。AST（SGOT）/ALT（SGPT）が施設ULNの3倍以下。アルカリホスファターゼ（ALP）が施設ULNの3倍以下。骨転移が確認されている被験者については、ALPがULNの5倍以下。

クレアチニンが施設ULNの1.5倍以下、またはCockcroft-Gault式による計算クレアチニンクリアランスが40mL/分（0.67mL/秒）以上。

尿中タンパク質/クレアチニン比（UPCR）が1mg/mg（113.2mg/mmol）以下。

• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある参加者は、適応がある場合、抑制療法下でHBVウイルス量が検出限界以下であること。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴がある参加者は、治療を受け治癒していること。現在治療中のHCV感染参加者は、HCVウイルス量が検出限界以下であれば適格となる。
• 治療済みの脳転移がある参加者は、中枢神経系（CNS）指向療法後の追跡脳画像で、少なくとも4週間進行の証拠がない場合に適格となる。注：参加者はコルチコステロイドを中止しているか、または生理的コルチコステロイド補充療法（プレドニゾン1日10mg以下または同等量）を受けていること。
• 新規または進行性の脳転移（活動性脳転移）または髄膜播種性疾患がある参加者は、担当医が即時の中枢神経系特異的治療が必要ではなく、治療の最初の3サイクル中に必要となる可能性が低いと判断した場合に適格となる。
• 既往または併存する悪性腫瘍があり、その自然経過または治療が研究レジメンの安全性または有効性評価に干渉しない参加者は、この試験に適格となる。
• 心疾患の既知の既往歴または現在の症状、または心毒性薬剤による治療歴がある参加者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床的リスク評価を受けるべきである。この試験に適格となるためには、参加者はクラス2B以上であるべきである。

• ザンザリンチニブおよびペムブロリズマブの発育中のヒト胎児への影響は不明である。このため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中に適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。（妊娠評価ポリシーMD Anderson施設ポリシー# CLN1114を参照）。これには、月経発来（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性参加者が含まれるが、以下のいずれかの除外要因を有する参加者は除く：

  o 閉経後（連続12か月以上月経がない）。

  o 子宮摘出術または両側卵巣卵管摘出術の既往歴。

  o 卵巣不全（閉経範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール、骨盤全体放射線療法を受けた者）。

  o 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往歴。

  o 注：文書化には、医療記録の確認、医学的検査、または研究施設スタッフによる病歴聴取を含む場合がある。

• 女性は妊娠していないこと。
• 承認された避妊法は以下の通り：ホルモン避妊（例：経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤の併用。試験全体および薬剤のウォッシュアウト期間中に性行為を行わないことは許容されるが、周期的禁欲、リズム法、および膣外射精法は許容される避妊法ではない。女性が妊娠した場合、または彼女またはそのパートナーがこの研究に参加中に妊娠した疑いがある場合は、担当医に直ちに通知しなければならない。
• 妊娠可能な女性は、研究参加期間中、およびザンザリンチニブ最終投与後186日間とペムブロリズマブ最終投与後180日間のうち、遅い方の日付まで遵守しなければならない。男性は、研究参加期間中、およびザンザリンチニブ最終投与後96日間またはペムブロリズマブ最終投与後96日間のうち、遅い方の日付まで遵守しなければならない。
• プロトコル要件を理解し遵守する能力があり、インフォームド・コンセント文書に署名していること。
• この試験で得られた生検の相関分析のため、MD Anderson付属研究所プロトコル2014-0938への同意。

除外基準

• 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）による既往治療
• ザンザリンチニブによる既往治療
• 研究治療の初回投与の2週間前以内に、あらゆる種類の低分子キナーゼ阻害剤（研究用キナーゼ阻害剤を含む）の投与を受けたこと。
• 前のがん治療による有害事象から回復していない参加者（すなわち、残存毒性がグレード1を超える）、ただし脱毛症は除く。
• 前の放射線療法による臨床的に関連する継続中の合併症がある参加者は適格ではない。さらに、参加者が4週間以内に放射線療法を受けた場合、または6週間以内に放射性核種による全身療法を受けた場合、適格ではない。
• 他の研究薬剤、ならびに研究治療開始の4週間以内に細胞傷害性または生物学的全身抗がん療法（研究治療を含む）を受けている参加者は除外される。

• 経口抗凝固剤（例：ワルファリン、直接トロンビン阻害剤）および血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による併用抗凝固療法。

  • 許容される抗凝固剤は以下の通り：

    1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用（該当する地域のガイドラインに従い）、および低用量低分子ヘパリン（LMWH）。
    2. 既知の脳転移がなく、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症なく、研究治療の初回投与の少なくとも1週間前から安定した用量の抗凝固剤を服用している被験者における、治療用量のLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバーロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法。

注：被験者は、研究治療の初回投与の3日前または5半減期のうち、長い方までに経口抗凝固剤を中止していること。

• 研究治療の初回投与の2週間前以内に、研究中の疾患を治療するためのあらゆる補完療法（例：ハーブサプリメントまたは漢方薬）。
• 被験者は、制御されていない、または臨床的に重要な併発疾患または最近の疾患を有しており、以下の状態を含むがこれらに限定されない：

不安定または悪化する心血管疾患・うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス3または4、不安定狭心症、新規発症狭心症、重篤な不整脈（例：心室粗動、心室細動、トルサード・ド・ポアント）。

• 最適な降圧治療にもかかわらず、持続的な収縮期血圧140mmHg超または拡張期血圧90mmHg超と定義される制御不良の高血圧。
• 研究治療の初回投与の6か月前以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞、またはその他の臨床的に重要な動脈血栓性および/または虚血性イベント。
• 研究治療の初回投与の3か月前以内の肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）、または以前の臨床的に重要な静脈イベント。

注：6か月以内のDVTの診断を受けた被験者は、スクリーニング時に無症状で安定しており、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症なく、研究治療の初回投与の少なくとも1週間前から安定した用量の抗凝固剤を服用している場合、許容される。

注：以前の抗凝固療法を必要としない被験者は適格となる可能性があるが、主任研究者と議論し承認を得なければならない。

o 心筋炎の既往歴。

穿孔または瘻孔形成のリスクが高い胃腸（GI）障害を含む：

• 外部臓器から胃腸管に浸潤する腫瘍。
• 活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症状のある胆管炎または虫垂炎、または急性膵炎。
• 研究治療の初回投与の6か月前以内の腸、胃出口、または膵管または胆管の急性閉塞（閉塞の原因が明確に管理され、被験者が無症状である場合を除く）。
• 研究治療の初回投与の6か月前以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療の初回投与前に確認されなければならない。
• 既知の胃または食道静脈瘤。

• 過去4週間以内にドレナージを必要とする腹水、胸水、または心嚢液。

  • 研究治療の初回投与の12週間前以内の臨床的に有意な血尿、吐血、または0.5ティースプーン（2.5ml）以上の赤色血液の喀血、またはその他の重要な出血の既往歴（例：肺出血）。
  • 症状のある空洞性肺病変または気管内病変（無症状または放射線照射済みの病変は許容される）。
  • 大血管に浸潤する腫瘍、下大静脈、肺動脈、または大動脈を含むがこれらに限定されない。注：血管内腫瘍進展（例：腎静脈または下大静脈の腫瘍血栓）がある被験者は、主任研究者の承認後、適格となる可能性がある。
  • 安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。
• 全身治療を必要とする活動性感染症。注：予防的抗微生物治療（抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬）は許容される。
• 重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折。注：非治癒性創傷または潰瘍は、腫瘍関連皮膚病変によるものであれば許容される。
• 吸収不良症候群。
• 薬理学的に補償されていない、症状のある甲状腺機能低下症。
• 中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh BまたはC）。
• 血液透析または腹膜透析の必要性。

• 固形臓器または同種幹細胞移植の既往歴。

  • 脳転移がある参加者は、中枢神経系（CNS）指向療法後の追跡脳画像で、少なくとも3か月進行の証拠がない場合に適格となる。
  • ザンザリンチニブ、ペムブロリズマブ、または研究中に使用される他の薬剤と類似の化学的または生物学的組成の化合物に対するアレルギー反応の既往歴。
  • 中等度または強力なCYP3A4阻害剤（セクション5.4を参照）。
  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染参加者で、有効な抗レトロウイルス療法を受け、6か月以内に検出限界以下のウイルス量およびCD4+ T細胞数200/μL以上であれば、この試験に適格となる。

• 注：適格となるためには、CYP阻害剤（例：ジドブジン、リトナビル、コビシスタット、ジダノシン）またはCYP3誘導剤（エファビレンツ）を服用している参加者は、研究治療開始の7日前にこれらの薬剤を含まない別のレジメンに変更しなければならない。抗レトロウイルス療法（ART）は、初回投与の少なくとも4週間前から受けていること。注：CD4+ T細胞数およびウイルス量は、地域の医療提供者による標準治療に従ってモニタリングされる。

  • 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況がある参加者。
  • 妊娠中の女性は、ザンザリンチニブがその作用機序に基づき催奇形性または堕胎作用の可能性があるため、この研究から除外される。ザンザリンチニブおよびペムブロリズマブによる母親の治療に伴い、授乳中の乳児に二次的な有害事象の未知であるが潜在的なリスクがあるため、母親がどちらかの薬剤で治療された場合、授乳は中止すべきである。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも適用される可能性がある。
  • 研究治療の初回投与の8週間前以内の大手術（付録2で定義）。研究治療の初回投与の4週間前以内の以前の腹腔鏡手術（例：腎摘出術）。研究治療の初回投与の5日前以内の小手術（例：単純切除、抜歯）。大手術または小手術からの完全な創傷治癒は、少なくとも研究治療の初回投与前に起こっていること。

注：新鮮腫瘍生検は、研究治療の初回投与の少なくとも5日前に行われるべきである。以前の外科的処置（生検を含む）からの臨床的に関連する継続中の合併症がある被験者は適格ではない。

• 研究治療の初回投与前の心電図（ECG）による14日以内のFridericia式により計算された補正QT間隔（QTcF）が480ms超。

注：1分間隔で3回の心電図評価が行われ、これら3回の連続した結果の平均QTcFが適格性の決定に使用される。

• 錠剤を嚥下できない、または懸濁液を経口または経鼻胃管（NG）または胃瘻（PEG）チューブで摂取できないこと。
• 研究治療の初回投与の2年前以内に、表在性皮膚がん、または治癒したとみなされ全身療法で治療されていない限局性低悪性度腫瘍を除き、研究製品への反応の放射線学的評価のモニタリングを妨げると研究者が判断する、積極的治療を必要とする別の悪性腫瘍。偶発的に診断された前立腺がんは、ステージ≤T2N0M0かつグリーソンスコア≤6と評価された場合、許容される。
• 疑われる自己免疫疾患、または過去2年以内の活動性または既往の文書化された自己免疫疾患。

注：1型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、または脱毛症など）、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、参加が許可される。

• 臨床的または放射線学的疾患の証拠によって支持される場合、結核感染の既知の陽性検査。
• 特発性肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の既往歴、またはスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャン上の活動性肺炎の証拠。放射線野における放射線肺炎（線維症）の既往歴は許容される。
• 遊離サイロキシン（FT4）が検査室の正常基準範囲外。FT4異常のある無症状の被験者は、主任研究者の承認後、適格となる可能性がある。
• 免疫不全の診断、または研究治療の初回投与の2週間前以内に全身性ステロイド療法（1日プレドニゾン換算10mg超）または他の形態の免疫抑制療法を受けていること。吸入、点鼻、関節内、および局所コルチコステロイドおよび鉱質コルチコイドは許容される。注：副腎補充ステロイド用量は、活動性自己免疫疾患がない場合、1日プレドニゾン換算10mg超が許容される。アレルギー状態（例：造影剤アレルギー）のための一時的な短期間の高用量全身コルチコステロイドの使用も許容される。
• 研究治療の初回投与の30日前以内の生ワクチンまたは弱毒生ワクチンの投与。
• 研究者の意見において、参加者の安全性または参加者の研究完了能力を損なうその他の状態。