Phase-2-Studie mit Zanzalintinib und Pembrolizumab bei ausgewählten Subtypen von fortgeschrittenem/metastasiertem Weichteilsarkom

Einschlusskriterien

• Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigtes undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS), Myxofibrosarkom (MFS), hochgradiges pleomorphes Sarkom (HGPS) oder undifferenziertes Sarkom (HGUS) haben.
• Teilnehmer ≥ 18 Jahre alt. Da keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Verwendung von Zanzalintinib in Kombination mit Pembrolizumab bei Teilnehmern <18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) genau gemessen werden kann als ≥20 mm (≥2 cm) durch Röntgenthorax oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Messschieber bei klinischer Untersuchung.
• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie.
• Mindestens 2 Wochen seit Strahlentherapie bei Knochenmetastasen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Mindestens 6 Wochen seit systemischer Behandlung mit Radionukliden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Teilnehmer müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach der Screening-Laborsammlung.

Thrombozyten ≥100.000/mcL ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach der Screening-Laborsammlung.

Hämoglobin ≥9 g/dL (≥90 g/L) ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Laborsammlung.

International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,2 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN).

Gesamtbilirubin ≤1,5 x institutionelle ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN Alkalische Phosphatase (ALP) ≤3 × institutionelle ULN. Für Probanden mit dokumentierten Knochenmetastasen ALP ≤5 x ULN.

Kreatinin ≤1,5 x institutionelle ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥40 mL/min (≥0,67 mL/sec) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.

Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol)

• Für Teilnehmer mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Teilnehmer mit HCV-Infektion, die derzeit behandelt werden, sind sie berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind berechtigt, wenn die Nachuntersuchungsbildgebung des Gehirns nach zentralnervensystem (ZNS)-gerichteter Therapie keine Hinweise auf Progression für mindestens 4 Wochen zeigt. Hinweis: Teilnehmer müssen Kortikosteroide abgesetzt haben oder sich unter physiologischer Kortikosteroidersatztherapie befinden (Prednison ≤10 mg täglich oder Äquivalent).
• Teilnehmer mit neuen oder progredienten Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind berechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während der ersten drei Therapiezyklen wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
• Teilnehmer mit einer vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie berechtigt.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen von Herzerkrankungen oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie berechtigt zu sein, sollten Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.

• Die Auswirkungen von Zanzalintinib und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies schließt alle weiblichen Teilnehmer zwischen dem Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren ein, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

  o Postmenopausal (keine Menstruation in ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten).

  o Vorgeschichte von Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie.

  o Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).

  o Vorgeschichte von bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

  o Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinische Untersuchung oder Anamneseinterview durch Studienstellenpersonal umfassen.

• Frauen dürfen nicht schwanger sein.
• Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studienteilnahme und bis 186 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib und 180 Tage nach der letzten Dosis Pembrolizumab, je nachdem welches Datum später ist, einhalten. Männer müssen für die Dauer der Studienteilnahme und bis 96 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib oder 96 Tage nach Pembrolizumab, je nachdem welches Datum später ist, einhalten.
• Fähig, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und müssen die Einverständniserklärung unterschrieben haben.
• Zustimmung zum MD Anderson Begleitlaborprotokoll 2014-0938 für korrelative Analysen von in dieser Studie gewonnenen Biopsien.

Ausschlusskriterien

• Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs)
• Vorherige Behandlung mit Zanzalintinib
• Einnahme jeglicher Art von kleinen Molekül-Kinaseinhibitoren (einschließlich experimenteller Kinaseinhibitoren) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Teilnehmer, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund vorheriger Antikrebstherapie erholt haben (d.h. Resttoxizitäten > Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund vorheriger Strahlentherapie sind nicht berechtigt. Zusätzlich, wenn Teilnehmer innerhalb von 4 Wochen Strahlentherapie oder innerhalb von 6 Wochen systemische Therapie mit Radionukliden erhalten haben, sind sie nicht berechtigt.
• Teilnehmer, die andere experimentelle Substanzen sowie zytotoxische oder biologische systemische Antikrebstherapien einschließlich experimenteller Behandlungen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung erhalten, sind ausgeschlossen.

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulantien (z.B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) und Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel).

  • Erlaubte Antikoagulantien sind:

    1. Prophylaktische Anwendung von niedrigdosiertem Aspirin zum Kardioprotektion (gemäß lokalen anwendbaren Richtlinien) und niedrigdosierten niedermolekularen Heparinen (NMH).
    2. Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen vom Antikoagulationsregime einnehmen.

Hinweis: Probanden müssen orale Antikoagulantien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, was länger ist.

• Jegliche komplementären Medikamente (z.B. pflanzliche Ergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Medikamente) zur Behandlung der untersuchten Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Der Proband hat eine unkontrollierte, signifikante gleichzeitige oder kürzliche Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf folgende Zustände:

Instabile oder sich verschlechternde Herz-Kreislauf-Erkrankungen • Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläres Flattern, ventrikuläres Flimmern, Torsade de pointes).

• Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP) >140 mm Hg systolisch oder >90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
• Schlaganfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante arterielle thrombotische und/oder ischämische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (TVT) oder vorherige klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Probanden mit einer Diagnose von TVT innerhalb von 6 Monaten sind erlaubt, wenn sie asymptomatisch und stabil beim Screening sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen vom Antikoagulationsregime einnehmen.

Hinweis: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können berechtigt sein, müssen jedoch mit dem Hauptprüfer besprochen und genehmigt werden.

o Vorherige Vorgeschichte von Myokarditis.

Gastrointestinale (GI) Störungen einschließlich solcher mit hohem Risiko für Perforation oder Fistelbildung:

• Tumoren, die den GI-Trakt von externen Eingeweiden aus infiltrieren.
• Aktive peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis oder akute Pankreatitis.
• Akute Obstruktion des Darms, Magenausgangs oder Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist definitiv behandelt und der Proband ist asymptomatisch.
• Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.
• Bekannte gastrische oder ösophageale Varizen.

• Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, die in den letzten 4 Wochen eine Drainage erforderten.

  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptysen von >0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere Vorgeschichte signifikanter Blutungen (z.B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Symptomatische kavernöse Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung (asymptomatische oder bestrahlte Läsionen erlaubt).
  • Tumoren, die große Blutgefäße infiltrieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vena cava inferior, Pulmonalarterie oder Aorta. Hinweis: Probanden mit intravaskulärer Tumorextension (z.B. Tumorthrombus in Nierenvene oder Vena cava inferior) können nach Genehmigung durch den Hauptprüfer berechtigt sein.
  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.
• Aktive Infektion, die systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotika, Antiviralia) sind erlaubt.
• Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Ulkus/Knochenfraktur. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Ulzera sind erlaubt, wenn sie auf tumorassoziierten Hautläsionen beruhen.
• Malabsorptionssyndrom.
• Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
• Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh B oder C).
• Erfordernis von Hämodialyse oder Peritonealdialyse.

• Vorgeschichte von soliden Organ- oder allogenen Stammzelltransplantationen.

  • Teilnehmer mit Hirnmetastasen sind berechtigt, wenn die Nachuntersuchungsbildgebung des Gehirns nach zentralnervensystem (ZNS)-gerichteter Therapie keine Hinweise auf Progression für mindestens 3 Monate zeigt.
  • Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zanzalintinib oder Pembrolizumab oder anderen in der Studie verwendeten Substanzen zugeschrieben werden.
  • Mäßige oder starke CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 5.4).
  • Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-infizierte Teilnehmer unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast und CD4+ T-Zellzahl ≥200/µL innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie berechtigt.

• Hinweis: Um berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP-Inhibitoren (z.B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3-Induktoren (Efavirenz) einnehmen, 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung auf ein anderes Regime ohne diese Medikamente umstellen. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten worden sein. Hinweis: CD4+ T-Zellzahlen und Viruslast werden gemäß Standard of Care durch den lokalen Gesundheitsdienstleister überwacht.

  • Teilnehmer mit psychischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Compliance mit Studienanforderungen einschränken würden.
  • Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Zanzalintinib aufgrund seines Wirkmechanismus potenziell teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Zanzalintinib und Pembrolizumab besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit einem der Wirkstoffe behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Substanzen gelten.
  • Größere Operation (wie in Anhang 2 definiert) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Vorherige laparoskopische Operationen (z.B. Nephrektomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen (z.B. einfache Exzision, Zahnextraktion) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Vollständige Wundheilung von größeren oder kleineren Operationen muss mindestens vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingetreten sein.

Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden. Probanden mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund vorheriger chirurgischer Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht berechtigt.

• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) >480 ms innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung gemäß Elektrokardiogramm (EKG).

Hinweis: Dreifache EKG-Auswertungen im Abstand von einer Minute werden durchgeführt und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird zur Bestimmung der Berechtigung verwendet.

• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Suspension entweder oral oder über eine nasogastrische (NG) oder perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde einzunehmen.
• Eine andere Malignität, die aktive Therapie erfordert und nach Meinung des Prüfers die Überwachung radiologischer Bewertungen des Ansprechens auf das Prüfpräparat beeinträchtigen würde, innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichen Hautkrebsarten oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit systemischer Therapie behandelt wurden. Zufällig diagnostizierter Prostatakrebs ist erlaubt, wenn er als Stadium ≤T2N0M0 und Gleason-Score ≤6 bewertet wird.
• Verdacht auf Autoimmunerkrankung oder aktive oder vorher dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre.

Hinweis: Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zuständen, von denen nicht erwartet wird, dass sie in Abwesenheit eines externen Auslösers wiederkehren, dürfen teilnehmen.

• Bekannter positiver Test auf Tuberkuloseinfektion, wenn durch klinische oder radiologische Evidenz der Erkrankung unterstützt.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis aktiver Pneumonitis im Screening-Thorax-Computertomographie (CT)-Scan. Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt.
• Freies Thyroxin (FT4) außerhalb des laborüblichen Referenzbereichs. Asymptomatische Probanden mit FT4-Anomalien können nach Genehmigung durch den Hauptprüfer berechtigt sein.
• Diagnose von Immundefizienz oder erhält systemische Steroidtherapie (>10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische Kortikosteroide und Mineralokortikoide sind erlaubt. Hinweis: Nebennierenersatzsteroiddosen >10 mg täglich Prednison-Äquivalent sind in Abwesenheit aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt. Vorübergehende kurzzeitige Anwendung höherer Dosen systemischer Kortikosteroide für allergische Zustände (z.B. Kontrastmittelallergie) ist ebenfalls erlaubt.
• Verabreichung eines lebenden, abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Andere Zustände, die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers oder die Fähigkeit des Teilnehmers, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.