Fase 2-onderzoek van Zanzalintinib en Pembrolizumab bij geselecteerde subtypes van gevorderd/metastaserend wekedelensarcoom

Selectiecriteria

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS), myxofibrosarcoom (MFS), hooggradig pleomorf sarcoom (HGPS) of ongedifferentieerd sarcoom (HGUS) hebben.
• Deelnemer ≥ 18 jaar oud. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van zanzalintinib in combinatie met pembrolizumab bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Deelnemers moeten meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) door röntgenfoto van de borst of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek.
• Ten minste 4 weken sinds eerdere chemotherapie.
• Ten minste 2 weken sinds radiotherapie voor botmetastasen, elke andere radiotherapie binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Ten minste 6 weken sinds systemische behandeling met radionucliden voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Deelnemers moeten binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

absoluut neutrofielengetal ≥1.500/mcL zonder granulocytkoloniestimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na afname van het screeningslaboratoriummonster.

bloedplaatjes ≥100.000/mcL zonder transfusie binnen 2 weken na afname van het screeningslaboratoriummonster.

hemoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de afname van het screeningslaboratoriummonster.

internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,2 x bovengrens normaal (ULN).

totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele ULN alkalische fosfatase (ALP) ≤3 × institutionele ULN. Voor proefpersonen met gedocumenteerde botmetastase ALP ≤ 5 x ULN.

creatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.

Urine-eiwit-creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

• Voor deelnemers met aanwijzingen voor chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn onder onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Voor deelnemers met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen ze in aanmerking als ze een ondetecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenbeeldvorming na therapie gericht op het centrale zenuwstelsel (CZS) geen aanwijzingen voor progressie toont gedurende ten minste 4 weken. Opmerking: Deelnemers moeten gestopt zijn met corticosteroïden of op fysiologische corticosteroidvervangende therapie zijn (prednison ≤ 10 mg dagelijks of equivalent).
• Deelnemers met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet vereist is en waarschijnlijk niet vereist zal zijn tijdens de eerste drie therapiecycli.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of de behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime niet verstoort, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.

• De effecten van zanzalintinib en pembrolizumab op de ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving en gedurende de duur van de studieparticipatie. (Verwijs naar het beleid voor zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor vertoont, wat een van de volgende kan zijn:

  o Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).

  o Voorgeschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.

  o Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in menopauzale bereik, die radiotherapie van het gehele bekken hebben ondergaan).

  o Voorgeschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

  o Opmerking: Documentatie kan bestaan uit beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek of medische anamnese-interview door studielocatiepersoneel.

• Vrouwen mogen niet zwanger zijn.
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, proefpersoon/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich gedurende de studieparticipatie en tot 186 dagen na de laatste dosis zanzalintinib en 180 dagen na de laatste dosis pembrolizumab houden aan de anticonceptie, welke datum later is. Mannen moeten zich gedurende de studieparticipatie en tot 96 dagen na de laatste dosis zanzalintinib of 96 dagen na de laatste dosis pembrolizumab houden aan de anticonceptie, welke datum later is.
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het geïnformeerde toestemmingsdocument hebben ondertekend.
• Toestemming voor MD Anderson begeleidend laboratoriumprotocol 2014-0938 voor correlatieve analyses van biopten verkregen in deze studie.

Uitsluitingscriteria

• Eerdere behandeling met immuuncontrolepuntremmers (ICR's)
• Eerdere behandeling met zanzalintinib
• Ontvangst van elk type kleine-molecuul kinase-remmer (inclusief onderzoekskinaseremmer) binnen 2 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resterende toxiciteiten > Graad 1), met uitzondering van alopecia.
• Deelnemers met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking. Bovendien, als deelnemers binnen 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of binnen 6 weken systemische therapie met radionucliden, komen ze niet in aanmerking.
• Deelnemers die andere onderzoeksmiddelen ontvangen, evenals cytotoxische of biologische systemische antikankertherapie, inclusief onderzoeksbehandelingen, binnen 4 weken na het starten van de studiebehandeling, worden uitgesloten.

• Gelijktijdige antistolling met orale antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, directe trombineremmers) en plaatjesremmers (bijv. clopidogrel).

  • Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

    1. Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis laagmoleculaire heparines (LMWH).
    2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die gedurende ten minste 1 week voor de eerste dosis van de studiebehandeling een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.

Opmerking: Proefpersonen moeten orale antistollingsmiddelen hebben gestaakt binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis van de studiebehandeling, welke termijn langer is.

• Complementaire medicatie (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de bestudeerde ziekte te behandelen binnen 2 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante tussentijdse of recente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

Onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, nieuw-optredende angina, ernstige hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsade de pointes).

• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BD) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
• Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct of andere klinisch significante arteriële trombotische en/of ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) of eerdere klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden voor de eerste dosis van de studiebehandeling.

Opmerking: Proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan als ze asymptomatisch en stabiel zijn bij screening en gedurende ten minste 1 week voor de eerste dosis van de studiebehandeling een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.

Opmerking: Proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar dit moet worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.

o Eerdere voorgeschiedenis van myocarditis.

Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

• Tumoren die het GI-kanaal binnendringen vanuit externe viscera.
• Actieve peptische ulcusziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis.
• Acute obstructie van de darm, maaguitgang, of pancreatische of galweg binnen 6 maanden voor de eerste dosis, tenzij de oorzaak van de obstructie definitief is behandeld en de proefpersoon asymptomatisch is.
• Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominal abces binnen 6 maanden voor de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Bekende maag- of slokdarmvarices.

• Ascites, pleuravocht of pericardvocht dat drainage vereist in de afgelopen 4 weken.

  • Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptoë van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. pulmonale bloeding) binnen 12 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
  • Symptomatische caviterende pulmonale laesie(s) of endobronchiale ziekte (asymptomatische of bestraalde laesies toegestaan).
  • Tumoren die grote bloedvaten binnendringen, waaronder maar niet beperkt tot vena cava inferior, arteria pulmonalis of aorta. Opmerking: Proefpersonen met intravasculaire tumorextensie (bijv. tumor trombus in nierader of vena cava inferior) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring door de hoofdonderzoeker.
  • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige studieparticipatie zouden verhinderen.
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Opmerking: Profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotica, antivirale middelen) zijn toegestaan.
• Ernstige niet-genezende wond/ulcus/botbreuk. Opmerking: niet-genezende wonden of ulcera zijn toegestaan als ze te wijten zijn aan tumor-geassocieerde huidlaesies.
• Malabsorptiesyndroom.
• Farmacologisch niet-gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
• Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
• Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.

• Voorgeschiedenis van vaste orgaan- of allogene stamceltransplantatie.

  • Deelnemers met hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenbeeldvorming na therapie gericht op het centrale zenuwstelsel (CZS) geen aanwijzingen voor progressie toont gedurende ten minste 3 maanden.
  • Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als zanzalintinib of pembrolizumab of andere middelen gebruikt in de studie.
  • Matige of sterke CYP3A4-remmers (zie sectie 5.4).
  • Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale belasting en CD4+ T-celaantal ≥ 200/µL binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.

• Opmerking: Om in aanmerking te komen, moeten deelnemers die CYP-remmers (bijv. zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) of CYP3-inducers (efavirenz) gebruiken, 7 dagen vóór het starten van de studiebehandeling overstappen op een ander regime dat deze geneesmiddelen niet omvat. Antiretrovirale therapieën (ART) moeten gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis zijn ontvangen. Opmerking: CD4+ T-celaantallen en virale belasting worden volgens de standaardzorg gecontroleerd door de lokale zorgverlener.

  • Deelnemers met psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
  • Zwangere vrouwen worden uitgesloten van deze studie omdat zanzalintinib op basis van het werkingsmechanisme potentieel teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van behandeling van de moeder met zanzalintinib en pembrolizumab, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van beide middelen wordt behandeld. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen gebruikt in deze studie.
  • Grote chirurgie (zoals gedefinieerd in Bijlage 2) binnen 8 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Eerdere laparoscopische chirurgie (bijv. nefrectomie) binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine chirurgie moet hebben plaatsgevonden ten minste vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.

Opmerking: Verse tumorbiopten moeten ten minste 5 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling worden uitgevoerd. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere chirurgische ingrepen, inclusief biopten, komen niet in aanmerking.

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) voor de eerste dosis van de studiebehandeling.

Opmerking: Triplicaat ECG-evaluaties met één minuut tussenpoos zullen worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen.

• Onvermogen om tabletten in te slikken of een suspensie oraal of via een nasogastrische (NG) of gastrostomiesonde (PEG) in te nemen.
• Een andere maligniteit die actieve therapie vereist en naar mening van de onderzoeker de monitoring van radiologische beoordelingen van respons op het onderzoeksproduct zou verstoren, binnen 2 jaar voor de eerste dosis van de studiebehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet met systemische therapie zijn behandeld. Incidenteel gediagnosticeerde prostaatkanker is toegestaan als beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason-score ≤ 6.
• Vermoedelijke auto-immuunziekte, of actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte binnen de laatste 2 jaar.

Opmerking: Proefpersonen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen.

• Bekende positieve test voor tuberculose-infectie indien ondersteund door klinisch of radiografisch bewijs van ziekte.
• Voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op screenings-CT-scan van de borst. Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Vrij thyroxine (FT4) buiten het normale laboratoriumreferentieberiek. Asymptomatische proefpersonen met FT4-afwijkingen kunnen in aanmerking komen na goedkeuring door de hoofdonderzoeker.
• Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt systemische steroïdtherapie (> 10 mg dagelijks prednison-equivalent) of elke andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 2 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire en topische corticosteroïden en mineralocorticoïden zijn toegestaan. Opmerking: Bijniervervangende steroïddoses > 10 mg dagelijks prednison-equivalent zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. Tijdelijke kortdurend gebruik van hogere doses systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. contrastallergie) is ook toegestaan.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Andere aandoeningen die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of het vermogen van de deelnemer om de studie te voltooien, in gevaar zouden brengen.