Фаза 2 клинического исследования занзалинтиниба и пембролизумаба при отдельных подтипах распространённого/метастатического саркома мягких тканей

Критерии включения

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную недифференцированную плеоморфную саркому (UPS), миксофибросаркому (MFS), высокодифференцированную плеоморфную саркому (HGPS) или недифференцированную саркому (HGUS).
• Возраст участника ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время отсутствуют данные о дозировке или нежелательных явлениях при использовании занзалинтиниба в комбинации с пембролизумабом у участников <18 лет, дети исключаются из данного исследования.
• Общее состояние по шкале ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%).
• Участники должны иметь измеримое заболевание, определяемое как наличие хотя бы одного очага, который можно точно измерить хотя бы в одном измерении (наибольший диаметр для нелимфатических очагов и короткая ось для лимфатических очагов) как ≥20 мм (≥2 см) при рентгенографии грудной клетки или как ≥10 мм (≥1 см) при КТ, МРТ или с помощью калипера при клиническом осмотре.
• Не менее 4 недель после предыдущей химиотерапии.
• Не менее 2 недель после лучевой терапии по поводу метастазов в кости, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Не менее 6 недель после системного лечения радионуклидами до первой дозы исследуемого лечения.
• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения:

абсолютное количество нейтрофилов ≥1 500/мкл без поддержки колониестимулирующим фактором гранулоцитов в течение 2 недель после сбора лабораторного образца при скрининге.

тромбоциты ≥100 000/мкл без переливания в течение 2 недель после сбора лабораторного образца при скрининге.

гемоглобин ≥9 г/дл (≥90 г/л) без переливания в течение 2 недель до сбора лабораторного образца при скрининге.

международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,2 × верхней границы нормы (ВГН).

общий билирубин ≤1,5 × институциональной ВГН АСТ(АсАТ)/АЛТ(АлАТ) ≤3 × институциональной ВГН Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤3 × институциональной ВГН. Для субъектов с документированными метастазами в кости ЩФ ≤5 × ВГН.

креатинин ≤1,5 × институциональной ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥40 мл/мин (≥0,67 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта.

отношение белка к креатинину в моче (ОБК) ≤1 мг/мг (≤113,2 мг/ммоль)

• Для участников с признаками хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой на супрессивной терапии, если это показано.
• Участники с анамнезом инфекции вирусом гепатита C (HCV) должны были пройти лечение и быть излеченными. Для участников с инфекцией HCV, которые в настоящее время проходят лечение, они могут участвовать, если у них неопределяемая вирусная нагрузка HCV.
• Участники с леченными метастазами в головной мозг могут участвовать, если контрольная визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), показывает отсутствие признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель. Примечание: Участники должны прекратить прием кортикостероидов или находиться на физиологической заместительной терапии кортикостероидами (преднизолон ≤10 мг ежедневно или эквивалент).
• Участники с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активными метастазами в головной мозг) или лептоменингеальной болезнью могут участвовать, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первых трех циклов терапии.
• Участники с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не мешает оценке безопасности или эффективности исследуемого режима, могут участвовать в этом исследовании.
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или анамнезом лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании участники должны относиться к классу 2B или лучше.

• Влияние занзалинтиниба и пембролизумаба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson, институциональная политика № CLN1114). Это включает всех участниц женского пола, от начала менструаций (уже с 8 лет) и до 55 лет, если у участницы нет применимого исключающего фактора, которым может быть одно из следующего:

  o Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 последовательных месяцев).

  o Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.

  o Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, которые получали лучевую терапию на весь таз).

  o Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.

  o Примечание: Документация может включать обзор медицинских записей, медицинский осмотр или интервью по медицинскому анамнезу персоналом исследовательского центра.

• Женщины не должны быть беременны.
• Утвержденные методы контроля рождаемости следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия у субъекта/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы плюс спермицид. Отказ от половой активности на весь период исследования и период выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контроля рождаемости. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины детородного потенциала должны соблюдать требования на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 186 дней после последней дозы занзалинтиниба и 180 дней после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, какая дата наступит позже. Мужчины должны соблюдать требования на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 96 дней после последней дозы занзалинтиниба или 96 дней после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, какая дата наступит позже.
• Способность понимать и соблюдать требования протокола и подписание информированного согласия.
• Согласие на участие в сопутствующем лабораторном протоколе MD Anderson 2014-0938 для корреляционного анализа биопсий, полученных в этом исследовании.

Критерии исключения

• Предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI)
• Предыдущее лечение занзалинтинибом
• Получение любого типа ингибитора киназы малых молекул (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Участники, которые не восстановились от нежелательных явлений, связанных с предыдущей противоопухолевой терапией (т.е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Участники с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предыдущей лучевой терапии не имеют права на участие. Кроме того, если участники получали лучевую терапию в течение 4 недель или системную терапию радионуклидами в течение 6 недель, они не имеют права на участие.
• Участники, которые получают любые другие исследуемые агенты, а также цитотоксическую или биологическую системную противоопухолевую терапию, включая исследуемые методы лечения, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, исключаются.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина) и ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрел).

  • Разрешенные антикоагулянты следующие:

    1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
    2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянтная терапия прямыми ингибиторами фактора Xa ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые находятся на стабильной дозе антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции.

Примечание: Субъекты должны были прекратить прием пероральных антикоагулянтов в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше.

• Любые дополнительные лекарственные средства (например, растительные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• У субъекта неконтролируемое, значительное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, но не ограничиваясь, следующими состояниями:

Нестабильные или ухудшающиеся сердечно-сосудистые расстройства • Застойная сердечная недостаточность по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класс 3 или 4, нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия, серьезные сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция, пируэтная тахикардия).

• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) >140 мм рт. ст. систолическое или >90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.
• Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда или другие клинически значимые артериальные тромботические и/или ишемические события в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
• Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предшествующие клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.

Примечание: Субъекты с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они бессимптомны и стабильны при скрининге и находятся на стабильной дозе антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции.

Примечание: Субъекты, которым не требовалась предшествующая антикоагулянтная терапия, могут иметь право на участие, но это должно быть обсуждено и одобрено главным исследователем.

o Предшествующий анамнез миокардита.

Желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, включая те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свища:

• Опухоли, прорастающие в ЖКТ из внешних органов.
• Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, или острый панкреатит.
• Острая непроходимость кишечника, выходного отдела желудка, панкреатического или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина непроходимости окончательно устранена и субъект бессимптомен.
• Абдоминальный свищ, желудочно-кишечная перфорация, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого лечения.
• Известные желудочные или пищеводные варикозы.

• Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующие дренирования в последние 4 недели.

  • Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровохарканье >0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови, или другой анамнез значительного кровотечения (например, легочное кровоизлияние) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого лечения.
  • Симптоматические кавитирующие легочные поражения или эндобронхиальная болезнь (бессимптомные или облученные поражения разрешены).
  • Опухоли, прорастающие в крупные кровеносные сосуды, включая, но не ограничиваясь, нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту. Примечание: Субъекты с внутрисосудистым распространением опухоли (например, опухолевый тромб в почечной вене или нижней полой вене) могут иметь право на участие после одобрения главным исследователем.
  • Другие клинически значимые расстройства, которые препятствовали бы безопасному участию в исследовании.
• Активная инфекция, требующая системного лечения. Примечание: Профилактические противомикробные препараты (антибиотики, противогрибковые, противовирусные) разрешены.
• Серьезные незаживающие раны/язвы/переломы костей. Примечание: незаживающие раны или язвы разрешены, если они вызваны опухолевыми поражениями кожи.
• Синдром мальабсорбции.
• Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
• Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (Child-Pugh B или C).
• Необходимость в гемодиализе или перитонеальном диализе.

• Анамнез трансплантации солидного органа или аллогенной трансплантации стволовых клеток.

  • Участники с метастазами в головной мозг могут участвовать, если контрольная визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), показывает отсутствие признаков прогрессирования в течение как минимум 3 месяцев.
  • Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с занзалинтинибом или пембролизумабом, или другими агентами, используемыми в исследовании.
  • Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел 5.4).
  • Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой и количеством CD4+ T-клеток ≥200/мкл в течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании.

• Примечание: Для участия участники, принимающие ингибиторы CYP (например, зидовудин, ритонавир, кобицистат, диданозин) или индукторы CYP3 (эфавиренз), должны перейти на другой режим, не включающий эти препараты, за 7 дней до начала исследуемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна была приниматься в течение как минимум 4 недель до первой дозы. Примечание: Количество CD4+ T-клеток и вирусная нагрузка контролируются в соответствии со стандартами медицинской помощи местным поставщиком медицинских услуг.

  • Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивали бы соблюдение требований исследования.
  • Беременные женщины исключаются из этого исследования, потому что занзалинтиниб обладает потенциалом тератогенного или абортивного действия, основанным на его механизме действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери занзалинтинибом и пембролизумабом, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится любым из этих агентов. Эти потенциальные риски также могут относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
  • Крупная хирургическая операция (как определено в Приложении 2) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого лечения. Предшествующие лапароскопические операции (например, нефрэктомия) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Незначительная хирургическая операция (например, простая эксцизия, удаление зуба) в течение 5 дней до первой дозы исследуемого лечения. Полное заживление раны после крупной или незначительной хирургической операции должно было произойти как минимум до первой дозы исследуемого лечения.

Примечание: Свежие биопсии опухоли должны быть выполнены как минимум за 5 дней до первой дозы исследуемого лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующих хирургических процедур, включая биопсии, не имеют права на участие.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) >480 мс в течение 14 дней по данным электрокардиограммы (ЭКГ) до первой дозы исследуемого лечения.

Примечание: Будут выполнены тройные оценки ЭКГ с интервалом в одну минуту, и среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения права на участие.

• Невозможность проглатывать таблетки или принимать суспензию перорально или через назогастральный (НГ) или гастростомический (ПЭГ) зонд.
• Другая злокачественная опухоль, требующая активной терапии и, по мнению исследователя, мешающая мониторингу радиологических оценок ответа на исследуемый продукт, в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением поверхностных раков кожи или локализованных низкозлокачественных опухолей, считающихся излеченными и не леченными системной терапией. Случайно диагностированный рак предстательной железы разрешен, если оценен как стадия ≤T2N0M0 и оценка по Глисону ≤6.
• Подозреваемое аутоиммунное заболевание или активное или предшествующее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет.

Примечание: Субъекты с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, которые не ожидаются к рецидиву при отсутствии внешнего триггера, могут быть включены.

• Известный положительный тест на туберкулезную инфекцию, если это подтверждается клиническими или рентгенологическими признаками заболевания.
• Анамнез идиопатического легочного фиброза, организующей пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита на скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Анамнез лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешен.
• Свободный тироксин (FT4) вне нормального референсного диапазона лаборатории. Бессимптомные субъекты с аномалиями FT4 могут иметь право на участие после одобрения главным исследователем.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной терапии стероидами (>10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения. Ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные и местные кортикостероиды и минералокортикоиды разрешены. Примечание: Заместительные дозы стероидов для надпочечников >10 мг ежедневного эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Кратковременное применение более высоких доз системных кортикостероидов при аллергических состояниях (например, аллергия на контраст) также разрешено.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения.
• Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника или способность участника завершить исследование.