Estudo de Fase 2 de Zanzalintinib e Pembrolizumab em Subtipos Selecionados de Sarcoma de Tecidos Moles Avançado/Metastático

Critérios de Elegibilidade

• Os participantes devem ter sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), mixofibrossarcoma (MFS), pleomórfico de alto grau (HGPS) ou sarcoma indiferenciado (HGUS) confirmado histológica ou citologicamente.
• Participantes com idade ≥ 18 anos. Como não existem dados atuais de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de zanzalintinib em combinação com pembrolizumab em participantes <18 anos, as crianças estão excluídas deste estudo.
• Estado de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o maior diâmetro a ser registado para lesões não nodais e o eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia torácica ou como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico.
• Pelo menos 4 semanas desde quimioterapia anterior.
• Pelo menos 2 semanas desde radioterapia para metástases ósseas, qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pelo menos 6 semanas desde tratamento sistémico com radionuclídeos antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo, dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL sem suporte de factor estimulante de colónias de granulócitos dentro de 2 semanas da recolha da amostra laboratorial de rastreio.

plaquetas ≥100.000/mcL sem transfusão dentro de 2 semanas da recolha da amostra laboratorial de rastreio.

hemoglobina ≥9 g/dL (≥90 g/L) sem transfusão dentro de 2 semanas antes da recolha da amostra laboratorial de rastreio.

razão normalizada internacional (INR) ≤1.5 e tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.2 x limite superior do normal (LSN).

bilirrubina total ≤1.5 x LSN institucional AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional Fosfatase alcalina (FA) ≤3 × LSN institucional. Para sujeitos com metástase óssea documentada FA ≤5 x LSN.

creatinina ≤1.5 x LSN institucional ou depuração de creatinina calculada ≥40 mL/min (≥0.67 mL/seg) usando a equação de Cockcroft Gault.

Razão proteína-creatinina urinária (RPCR) ≤1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol)

• Para participantes com evidência de infecção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável sob terapia supressiva, se indicado.
• Participantes com historial de infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetectável.
• Participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de seguimento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por pelo menos 4 semanas. Nota: Os participantes devem ter interrompido os corticosteroides ou estar em terapia de reposição fisiológica de corticosteroides (prednisona ≤10 mg diários ou equivalente).
• Participantes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais activas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico tratante determinar que o tratamento específico do SNC imediato não é necessário e é improvável que seja necessário durante os primeiros três ciclos de terapia.
• Participantes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfere com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.
• Participantes com historial conhecido ou sintomas actuais de doença cardíaca, ou historial de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a Classificação Funcional da Associação Cardíaca de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser classe 2B ou melhor.

• Os efeitos do zanzalintinib e do pembrolizumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo. (Consultar a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (tão cedo quanto 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a participante apresente um factor de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

  o Pós-menopausa (sem menstruação em maior ou igual a 12 meses consecutivos).

  o Historial de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.

  o Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em faixa menopáusica, que receberam Radioterapia Pélvica Total).

  o Historial de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

  o Nota: A documentação pode incluir revisão de registos médicos, exame médico ou entrevista de historial médico pela equipa do local do estudo.

• Mulheres não devem estar grávidas.
• Métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injecção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ou injectáveis, e preservativos mais espermicida. Não se envolver em actividade sexual durante a duração total do ensaio e do período de washout do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, abstinência periódica, método do ritmo e método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.
• Mulheres em idade fértil devem cumprir durante a duração da participação no estudo e até 186 dias após a última dose de zanzalintinib e 180 dias após a última dose de pembrolizumab, qualquer que seja a data posterior. Os homens devem cumprir durante a duração da participação no estudo e até 96 dias após a última dose de zanzalintinib ou 96 dias de pembrolizumab, qualquer que seja a data posterior.
• Capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
• Consentimento para o protocolo de laboratório companheiro do MD Anderson 2014-0938 para análises correlativas de biópsias obtidas neste ensaio.

Critérios de Exclusão

• Tratamento prévio com inibidores de checkpoint imune (ICIs)
• Tratamento prévio com zanzalintinib
• Receção de qualquer tipo de inibidor de quinase de pequena molécula (incluindo inibidor de quinase investigacional) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Participantes que não recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticancro prévia (ou seja, têm toxicidades residuais > Grau 1) com excepção de alopecia.
• Participantes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia prévia não são elegíveis. Adicionalmente, se os participantes receberam radioterapia dentro de 4 semanas ou terapia sistémica com radionuclídeos dentro de 6 semanas, não são elegíveis.
• Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais, bem como terapia anticancro sistémica citotóxica ou biológica incluindo tratamentos investigacionais dentro de 4 semanas de iniciar o tratamento do estudo estão excluídos.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, inibidores directos da trombina) e inibidores plaquetários (por exemplo, clopidogrel).

  • Anticoagulantes permitidos são os seguintes:

    1. Uso profiláctico de aspirina em baixa dose para cardioprotecção (segundo directrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
    2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores directos do factor Xa rivaroxabano, edoxabano ou apixabano em sujeitos sem metástases cerebrais conhecidas que estão numa dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.

Nota: Os sujeitos devem ter descontinuado anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.

• Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos herbais ou medicinas tradicionais chinesas) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa não controlada, incluindo, mas não limitada a, as seguintes condições:

Distúrbios cardiovasculares instáveis ou em deterioração • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da Associação Cardíaca de Nova Iorque, angina pectoris instável, angina de novo, arritmias cardíacas graves (por exemplo, flutter ventricular, fibrilhação ventricular, Torsade de pointes).

• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada >140 mm Hg sistólica ou >90 mm Hg diastólica apesar de tratamento anti-hipertensivo óptimo.
• Acidente vascular cerebral (AVC) (incluindo ataque isquémico transitório [AIT]), enfarte do miocárdio, ou outro evento trombótico arterial e/ou isquémico clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos venosos clinicamente significativos prévios dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Sujeitos com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis no rastreio e estão numa dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.

Nota: Sujeitos que não requerem terapia de anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Principal.

o Historial prévio de miocardite.

Distúrbios gastrointestinais (GI) incluindo aqueles associados com alto risco de perfuração ou formação de fístula:

• Tumores invadindo o trato GI de vísceras externas.
• Doença péptica ulcerosa activa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, ou pancreatite aguda.
• Obstrução aguda do intestino, saída gástrica, ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerida e o sujeito esteja assintomático.
• Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal, ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abcesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas.

• Ascite, derrame pleural ou fluido pericárdico requerendo drenagem nas últimas 4 semanas.

  • Hematúria clinicamente significativa, hematémese ou hemoptise de >0.5 colher de chá (2.5 ml) de sangue vermelho, ou outro historial de hemorragia significativa (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitária(s) sintomática(s) ou doença endobrônquica (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas).
  • Tumores invadindo vaso sanguíneo principal incluindo, mas não limitado a, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Nota: Sujeitos com extensão tumoral intravascular (por exemplo, trombo tumoral em veia renal ou veia cava inferior) podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal.
  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.
• Infecção activa requerendo tratamento sistémico. Nota: Tratamentos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antifúngicos, antivirais) são permitidos.
• Ferida/úlcera/fractura óssea não cicatrizante grave. Nota: feridas ou úlceras não cicatrizantes são permitidas se devido a lesões cutâneas associadas a tumor.
• Síndrome de má absorção.
• Hipotireoidismo sintomático, farmacologicamente não compensado.
• Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.

• Historial de transplante de órgão sólido ou de células estaminais alogénicas.

  • Participantes com metástases cerebrais são elegíveis se a imagem cerebral de seguimento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por pelo menos 3 meses.
  • Historial de reacções alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao zanzalintinib ou pembrolizumab ou outros agentes usados no estudo.
  • Inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 (ver secção 5.4).
  • Participantes infectados com vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável e contagem de células T CD4+ ≥200/µL dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio.

• Nota: Para serem elegíveis, participantes a tomar inibidores do CYP (por exemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) ou indutores do CYP3 (efavirenz) devem mudar para um regime diferente não incluindo estes fármacos 7 dias antes do início do tratamento do estudo. Terapias anti-retrovirais (TAR) devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose. Nota: Contagens de células T CD4+ e carga viral são monitorizadas segundo o padrão de cuidados pelo prestador de cuidados de saúde local.

  • Participantes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque o zanzalintinib tem potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos baseado no seu mecanismo de acção. Como existe um risco desconhecido mas potencial para eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com zanzalintinib e pembrolizumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com qualquer um dos agentes. Estes riscos potenciais podem também aplicar-se a outros agentes usados neste estudo.
  • Cirurgia maior (como definido no Apêndice 2) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgias laparoscópicas prévias (ou seja, nefrectomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extracção dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cura completa da ferida de cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Biópsias tumorais frescas devem ser realizadas pelo menos 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Sujeitos com complicações clinicamente relevantes em curso de procedimentos cirúrgicos prévios, incluindo biópsias, não são elegíveis.

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms dentro de 14 dias por electrocardiograma (ECG) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Avaliações de ECG triplicadas com um minuto de intervalo serão realizadas e a média destes 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar elegibilidade.

• Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão quer oralmente quer por sonda nasogástrica (NG) ou gastrostomia (PEG).
• Outra neoplasia maligna que requer terapia activa e, na opinião do Investigador, interferiria com a monitorização de avaliações radiológicas de resposta ao Produto Investigacional, dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, excepto para cancros de pele superficiais, ou tumores localizados, de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistémica. Cancro da próstata diagnosticado incidentalmente é permitido se avaliado como estadio ≤T2N0M0 e pontuação de Gleason ≤6.
• Doença autoimune suspeita, ou doença autoimune activa ou documentada prévia dentro dos últimos 2 anos.

Nota: Sujeitos com diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo apenas requerendo reposição hormonal, distúrbios cutâneos (como vitiligo, psoríase ou alopecia) não requerendo tratamento sistémico, ou condições não esperadas de recidivar na ausência de um gatilho externo são permitidos inscrever-se.

• Teste positivo conhecido para infecção tuberculosa se suportado por evidência clínica ou radiográfica de doença.
• Historial de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite activa na tomografia computorizada (TC) torácica de rastreio. Historial de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.
• Tiroxina livre (T4L) fora do intervalo de referência normal do laboratório. Sujeitos assintomáticos com anomalias de T4L podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está a receber terapia sistémica com esteroides (>10 mg diários equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Corticosteroides inalados, intranasais, intra-articulares e tópicos e mineralocorticoides são permitidos. Nota: Doses de reposição adrenal de esteroides >10 mg diários equivalente de prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune activa. Uso transitório de curto prazo de doses mais altas de corticosteroides sistémicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia a contraste) também é permitido.
• Administração de uma vacina viva, atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Outras condições que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança do participante ou a capacidade do participante de completar o estudo.