Fase 2-studie av Zanzalintinib og Pembrolizumab i utvalgte undertyper av avansert/metastaserende bløtvevssarkom

Kriterier for deltakelse

• Deltakere må ha histologisk eller cytologisk bekreftet udifferensiert pleomorf sarkom (UPS), myksofibrosarkom (MFS), høygradig pleomorf sarkom (HGPS) eller udifferensiert høygradig sarkom (HGUS).
• Deltaker ≥ 18 år. Fordi det ikke foreligger doserings- eller bivirkningsdata for bruk av zanzalintinib i kombinasjon med pembrolizumab hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Deltakere må ha målbart sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved bryst-røntgen eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Minst 4 uker siden tidligere kjemoterapi.
• Minst 2 uker siden stråleterapi for beinmetastaser, annen stråleterapi innen 4 uker før første dose av studiemedikament. Minst 6 uker siden systemisk behandling med radionuklider før første dose av studiemedikament.
• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon som definert nedenfor innen 14 dager før første dose av studiemedikament:

absolutt neutrofilantall ≥1 500/µl uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker fra screeninglaboratorieprøveinnsamling.

trombocytter ≥100 000/µl uten transfusjon innen 2 uker fra screeninglaboratorieprøveinnsamling.

hemoglobin ≥9 g/dl (≥90 g/l) uten transfusjon innen 2 uker før screeninglaboratorieprøveinnsamling.

internasjonal normalisert forhold (INR) ≤1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,2 × øvre normalgrense (ULN).

totalt bilirubin ≤1,5 × institusjonell ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell ULN alkalisk fosfatase (ALP) ≤3 × institusjonell ULN. For deltakere med dokumentert beinmetastase ALP ≤5 × ULN.

kreatinin ≤1,5 × institusjonell ULN eller beregnet kreatininklarering ≥40 ml/min (≥0,67 ml/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen.

urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol)

• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virallasten være udetekterbar på suppressiv terapi, hvis indikert.
• Deltakere med tidligere hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. For deltakere med HCV-infeksjon som er under behandling, er de kvalifisert hvis de har udetekterbar HCV-virallast.
• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte hvis oppfølgingshjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi viser ingen tegn på progresjon i minst 4 uker. Merk: Deltakere må ha avsluttet kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi (prednison ≤10 mg daglig eller ekvivalent).
• Deltakere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifiserte hvis behandlende lege vurderer at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og usannsynlig å være nødvendig i løpet av de første tre syklusene av terapi.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke forstyrrer sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifiserte for denne studien.
• Deltakere med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør deltakere være klasse 2B eller bedre.

• Effektene av zanzalintinib og pembrolizumab på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studieopptak og i løpet av studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom menarche (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre deltakeren har en aktuell ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

  o Postmenopausalt (ingen menstruasjon i ≥12 påfølgende måneder).

  o Tidligere hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

  o Ovarialsvikt (FSH og østradiol i menopausale områder, som har mottatt hel bekkenstråleterapi).

  o Tidligere bilateral tubaligatur eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

  o Merk: Dokumentasjon kan inkludere gjennomgang av medisinske journaler, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju av studiestedspersonale.

• Kvinner må ikke være gravide.
• Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginalring), spiral (IUD), tubaligatur eller hysterektomi, deltaker/partner post vasektomi, implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer pluss spermiedrepende middel. Ikke delta i seksuell aktivitet i hele studiens varighet og medikamentutvaskingsperioden er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kvinner i fruktbar alder må overholde i hele studieperioden og gjennom 186 dager etter siste dose av zanzalintinib og 180 dager etter siste dose av pembrolizumab, avhengig av hvilken dato som er senest. Menn må overholde i hele studieperioden og gjennom 96 dager etter siste dose av zanzalintinib eller 96 dager etter siste dose av pembrolizumab, avhengig av hvilken dato som er senest.
• I stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert informert samtykke.
• Samtykke til MD Anderson companion laboratory protocol 2014-0938 for korrelative analyser av biopsier tatt i denne studien.

Eksklusjonskriterier

• Tidligere behandling med immun-sjekkpunkthemmere (ICIs)
• Tidligere behandling med zanzalintinib
• Mottak av enhver type småmolekylær kinasehemmer (inkludert undersøkt kinasehemmer) innen 2 uker før første dose av studiemedikament.
• Deltakere som ikke har kommet seg fra bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har resttoksisiteter > grad 1) med unntak av alopeci.
• Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere stråleterapi er ikke kvalifiserte. I tillegg, hvis deltakere har mottatt stråleterapi innen 4 uker eller systemisk terapi med radionuklider innen 6 uker, er de ikke kvalifiserte.
• Deltakere som mottar andre undersøkte midler, så vel som cytotoksisk eller biologisk systemisk kreftbehandling inkludert undersøkte behandlinger innen 4 uker før oppstart av studiemedikament, er ekskludert.

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhemmere) og platelethemmere (f.eks. klopidogrel).

  • Følgende antikoagulantia er tillatt:

    1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardioproteksjon (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylært heparin (LMWH).
    2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos deltakere uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulantiet i minst 1 uke før første dose av studiemedikament uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet.

Merk: Deltakere må ha avsluttet orale antikoagulantia innen 3 dager eller 5 halveringstider før første dose av studiemedikament, avhengig av hva som er lengst.

• Eventuelle komplementære medikamenter (f.eks. urtemedisiner eller tradisjonell kinesisk medisin) for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før første dose av studiemedikament.
• Deltakeren har ukontrollert, signifikant interkurrent eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

Ustabil eller forverret kardiovaskulær lidelse • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, nyoppstått angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikkelflimmer, ventrikkelfibrillering, Torsade de pointes).

• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BT) >140 mmHg systolisk eller >90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
• Hjerneslag (inkludert transitorisk iskemisk attakk [TIA]), hjerteinfarkt, eller annen klinisk signifikant arteriell trombotisk og/eller iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose av studiemedikament.
• Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs hendelse innen 3 måneder før første dose av studiemedikament.

Merk: Deltakere med diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatiske og stabile ved screening og er på en stabil dose av antikoagulantiet i minst 1 uke før første dose av studiemedikament uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet.

Merk: Deltakere som ikke krever tidligere antikoagulasjonsterapi kan være kvalifiserte, men må diskuteres og godkjennes av hovedforskeren.

o Tidligere historie med myokarditt.

Gastrointestinale (GI) forstyrrelser inkludert de assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse:

• Tumorer som invaderer GI-trakten fra eksterne organer.
• Aktiv peptisk ulcussykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller appendisitt, eller akutt pankreatitt.
• Akutt tarmobstruksjon, mageutgangsobstruksjon, eller pankreas- eller gallekanalobstruksjon innen 6 måneder før første dose med mindre årsaken til obstruksjon er definitivt håndtert og deltakeren er asymptomatisk.
• Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon, eller intraabdominal absces innen 6 måneder før første dose. Merk: Fullstendig healing av en intraabdominal absces må bekreftes før første dose av studiemedikament.
• Kjente gastriske eller esofageale varicer.

• Aszites, pleural effusjon, eller perikardial væske som krever drenering i løpet av de siste 4 ukene.

  • Klinisk signifikant hematuri, hematemese, eller hemoptysé av >0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiemedikament.
  • Symptomatisk kaviterende lungelesjon(er) eller endobronkial sykdom (asymptomatiske eller bestrålte lesjoner tillatt).
  • Tumorer som invaderer store blodårer inkludert, men ikke begrenset til, vena cava inferior, arteria pulmonalis, eller aorta. Merk: Deltakere med intravaskulær tumorekstensjon (f.eks. tumortrombus i renalvene eller vena cava inferior) kan være kvalifiserte etter godkjenning fra hovedforskeren.
  • Andre klinisk signifikante lidelser som ville utelukke trygg studiedeltakelse.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Merk: Profylaktisk antimikrobiell behandling (antibiotika, antimykotika, antivirale midler) er tillatt.
• Alvorlig ikke-helet sår/magesår/beinfraktur. Merk: Ikke-helete sår eller magesår er tillatt hvis skyldes tumor-assosierte hudlesjoner.
• Malabsorpsjonssyndrom.
• Farmakologisk ikke-kompensert, symptomatisk hypotyreose.
• Moderat til alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C).
• Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.

• Historie med solid organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon.

  • Deltakere med hjernemetastaser er kvalifiserte hvis oppfølgingshjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi viser ingen tegn på progresjon i minst 3 måneder.
  • Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser av lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som zanzalintinib eller pembrolizumab eller andre midler brukt i studien.
  • Moderate eller sterke CYP3A4-hemmere (se seksjon 5.4).
  • Human immunodeficiensvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med udetekterbar virallast og CD4+ T-celleantall ≥200/µl innen 6 måneder er kvalifiserte for denne studien.

• Merk: For å være kvalifisert, må deltakere som tar CYP-hemmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) eller CYP3-indusere (efavirenz) bytte til et annet regime som ikke inkluderer disse medikamentene 7 dager før oppstart av studiemedikament. Antiretroviral terapi (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før første dose. Merk: CD4+ T-celleantall og virallast overvåkes etter standard praksis av lokal helsepersonell.

  • Deltakere med psykisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense samsvar med studiekrav.
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi zanzalintinib har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter basert på virkningsmekanismen. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med zanzalintinib og pembrolizumab, bør amming avsluttes hvis moren behandles med et av midlene. Disse potensielle risikoene kan også gjelde andre midler brukt i denne studien.
  • Stor kirurgi (som definert i vedlegg 2) innen 8 uker før første dose av studiemedikament. Tidligere laparoskopiske operasjoner (f.eks. nefrektomi) innen 4 uker før første dose av studiemedikament. Mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tanntrekking) innen 5 dager før første dose av studiemedikament. Fullstendig sårheling fra stor eller mindre kirurgi må ha skjedd minst før første dose av studiemedikament.

Merk: Friske tumorbiopsier bør utføres minst 5 dager før første dose av studiemedikament. Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske prosedyrer, inkludert biopsier, er ikke kvalifiserte.

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) >480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før første dose av studiemedikament.

Merk: Trippel-EKG-evalueringer ett minutt fra hverandre vil utføres, og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF vil brukes for å bestemme kvalifikasjon.

• Manglende evne til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) tube.
• Annen malignitet som krever aktiv terapi og etter forskerens vurdering vil forstyrre overvåkning av radiologiske responsvurderinger av undersøkelsesproduktet, innen 2 år før første dose av studiemedikament, unntatt overfladiske hudkreftformer, eller lokaliserte, lavgradige tumorer ansett som kurert og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfeldig diagnostisert prostatakreft er tillatt hvis vurdert som stadium ≤T2N0M0 og Gleason score ≤6.
• Mistenkt autoimmun sykdom, eller aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom innen de siste 2 årene.

Merk: Deltakere med type 1 diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstattelse, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenoppstå i fravær av en ekstern utløser, har lov til å delta.

• Kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon hvis støttet av klinisk eller radiografisk sykdomsevidence.
• Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronkiolitt obliterans), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på screening bryst-CT-skanning. Historie med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Fritt tyroksin (FT4) utenfor laboratoriets normale referanseområde. Asymptomatiske deltakere med FT4-abnormaliteter kan være kvalifiserte etter godkjenning fra hovedforskeren.
• Diagnose av immundefekt eller mottar systemisk steroidterapi (>10 mg daglig prednison ekvivalent) eller annen form for immunosuppressiv terapi innen 2 uker før første dose av studiemedikament. Inhalert, intranasalt, intraartikulært og topiske kortikosteroider og mineralokortikoider er tillatt. Merk: Binyreerstattende sterioddoser >10 mg daglig prednison ekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Midlertidig kortvarig bruk av høyere doser av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) er også tillatt.
• Administrasjon av levende, attenuert vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikament.
• Andre tilstander som etter forskerens vurdering vil kompromittere deltakerens sikkerhet eller deltakerens evne til å fullføre studien.