Zanzalintinib联合Pembrolizumab治疗特定亚型晚期/转移性软组织肉瘤的II期试验

入选标准

• 参与者必须经组织学或细胞学确诊为未分化多形性肉瘤（UPS）、黏液纤维肉瘤（MFS）、高级别多形性肉瘤（HGPS）或未分化肉瘤（HGUS）。
• 参与者年龄≥18岁。由于目前尚无关于zanazalintinib联合pembrolizumab用于<18岁参与者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky评分≥60%）。
• 参与者必须患有可测量疾病，定义为至少有一个病灶可在至少一个维度上准确测量（非淋巴结病灶记录最长直径，淋巴结病灶记录短轴），胸部X光检查≥20毫米（≥2厘米），或CT扫描、MRI或临床检查卡尺测量≥10毫米（≥1厘米）。
• 距离既往化疗至少4周。
• 骨转移放疗后至少2周，首次研究治疗给药前4周内接受过任何其他放疗。首次研究治疗给药前，距离放射性核素全身治疗至少6周。
• 参与者必须在首次研究治疗给药前14天内，具备如下定义的充分器官和骨髓功能：

绝对中性粒细胞计数≥1,500/微升，且在筛选实验室样本采集前2周内未接受粒细胞集落刺激因子支持。

血小板≥100,000/微升，且在筛选实验室样本采集前2周内未接受输血。

血红蛋白≥9克/分升（≥90克/升），且在筛选实验室样本采集前2周内未接受输血。

国际标准化比值（INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.2倍正常值上限（ULN）。

总胆红素≤1.5倍机构ULN；AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤3倍机构ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤3倍机构ULN。对于有骨转移记录的受试者，ALP≤5倍ULN。

肌酐≤1.5倍机构ULN，或使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥40毫升/分钟（≥0.67毫升/秒）。

尿蛋白肌酐比值（UPCR）≤1毫克/毫克（≤113.2毫克/毫摩尔）

• 对于有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者，HBV病毒载量必须在抑制治疗下检测不到（如适用）。
• 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须经过治疗并已治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染参与者，如果HCV病毒载量检测不到，则符合资格。
• 接受过脑转移治疗的参与者，如果在中枢神经系统（CNS）定向治疗后随访脑影像学显示至少4周内无进展证据，则符合资格。注意：参与者必须已停用皮质类固醇，或正在进行生理性皮质类固醇替代治疗（泼尼松≤10毫克每日或等效剂量）。
• 有新发或进展性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的参与者，如果治疗医生认为不需要立即进行CNS特异性治疗，并且在治疗的前三个周期内不太可能需要，则符合资格。
• 既往或并发恶性肿瘤的参与者，如果其自然病程或治疗不干扰研究方案的安全性或疗效评估，则符合本试验资格。
• 有已知心脏病史或当前症状，或接受过心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分级进行心脏功能临床风险评估。要符合本试验资格，参与者应达到2B级或更好。

• zanazalintinib和pembrolizumab对发育中人类胎儿的影响未知。因此，有生育能力的女性和男性必须在研究入组前和研究参与期间同意使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。（参考妊娠评估政策MD Anderson机构政策# CLN1114）。这包括所有女性参与者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非参与者存在适用的排除因素，可能包括以下之一：

  o 绝经后（连续≥12个月无月经）。

  o 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。

  o 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经范围，曾接受全盆腔放疗）。

  o 双侧输卵管结扎或其他手术绝育史。

  o 注意：文件可包括研究现场工作人员对医疗记录、体检或病史访谈的审查。

• 女性不得怀孕。
• 批准的避孕方法如下：激素避孕（即避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕药、以及避孕套加杀精剂。在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，定期禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。
• 有生育能力的女性必须在整个研究参与期间以及最后一次zanazalintinib给药后186天和最后一次pembrolizumab给药后180天内（以较晚日期为准）遵守避孕要求。男性必须在整个研究参与期间以及最后一次zanazalintinib给药后96天或最后一次pembrolizumab给药后96天内（以较晚日期为准）遵守避孕要求。
• 能够理解并遵守方案要求，且必须已签署知情同意书。
• 同意MD Anderson配套实验室方案2014-0938，用于本试验中获取的活检标本的相关性分析。

排除标准

• 既往接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗
• 既往接受过zanazalintinib治疗
• 首次研究治疗给药前2周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
• 参与者尚未从既往抗癌治疗的不良事件中恢复（即残留毒性>1级），脱发除外。
• 有既往放疗导致的临床相关持续并发症的参与者不符合资格。此外，如果参与者在首次研究治疗给药前4周内接受过放疗，或6周内接受过放射性核素全身治疗，则不符合资格。
• 正在接受任何其他研究性药物，以及在开始研究治疗前4周内接受过细胞毒性或生物系统性抗癌治疗（包括研究性治疗）的参与者被排除。

• 同时使用口服抗凝剂（如华法林、直接凝血酶抑制剂）和血小板抑制剂（如氯吡格雷）进行抗凝治疗。

  • 允许的抗凝剂如下：

    1. 预防性使用低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据当地适用指南）和低剂量低分子肝素（LMWH）。
    2. 治疗剂量的LMWH，或直接Xa因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班用于无已知脑转移的受试者，且在研究治疗首次给药前至少1周内抗凝剂剂量稳定，抗凝方案未引起临床显著出血并发症。

注意：受试者必须在研究治疗首次给药前3天或5个半衰期内（以较长者为准）停用口服抗凝剂。

• 首次研究治疗给药前2周内，使用任何补充药物（如草药补充剂或传统中药）治疗所研究的疾病。
• 受试者有未控制的、显著的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

不稳定或恶化的心血管疾病 • 纽约心脏协会3级或4级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、新发心绞痛、严重心律失常（如心室扑动、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）。

• 未控制的高血压定义为尽管进行了最佳抗高血压治疗，但持续血压（BP）>140毫米汞柱收缩压或>90毫米汞柱舒张压。
• 首次研究治疗给药前6个月内发生卒中（包括短暂性脑缺血发作[TIA]）、心肌梗死或其他临床显著的动脉血栓性和/或缺血性事件。
• 首次研究治疗给药前3个月内发生肺栓塞（PE）或深静脉血栓（DVT），或既往有临床显著的静脉事件。

注意：如果受试者在6个月内诊断为DVT，但在筛选时无症状且稳定，并在研究治疗首次给药前至少1周内抗凝剂剂量稳定，且抗凝方案未引起临床显著出血并发症，则允许入组。

注意：不需要既往抗凝治疗的受试者可能符合资格，但必须经主要研究者讨论并批准。

o 既往心肌炎史。

胃肠道（GI）疾病，包括穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

• 外部脏器肿瘤侵犯胃肠道。
• 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎，或急性胰腺炎。
• 首次研究治疗给药前6个月内发生急性肠梗阻、胃出口梗阻、胰管或胆管梗阻，除非梗阻原因已明确处理且受试者无症状。
• 首次研究治疗给药前6个月内发生腹部瘘管、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。注意：必须在研究治疗首次给药前确认腹腔内脓肿完全愈合。
• 已知胃或食管静脉曲张。

• 过去4周内需要引流的腹水、胸腔积液或心包积液。

  • 首次研究治疗给药前12周内，出现临床显著血尿、呕血或咯血>0.5茶匙（2.5毫升）鲜血，或其他显著出血史（如肺出血）。
  • 有症状的空洞性肺部病灶或支气管内疾病（无症状或已放疗的病灶允许）。
  • 肿瘤侵犯主要血管，包括但不限于下腔静脉、肺动脉或主动脉。注意：有血管内肿瘤延伸（如肾静脉或下腔静脉肿瘤血栓）的受试者，经主要研究者批准后可能符合资格。
  • 其他会妨碍安全参与研究的临床显著疾病。
• 需要全身治疗的活动性感染。注意：允许预防性抗微生物治疗（抗生素、抗真菌药、抗病毒药）。
• 严重未愈合伤口/溃疡/骨折。注意：如果未愈合伤口或溃疡是由肿瘤相关皮肤病变引起，则允许。
• 吸收不良综合征。
• 药物未代偿、有症状的甲状腺功能减退。
• 中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）。
• 需要血液透析或腹膜透析。

• 实体器官或异基因干细胞移植史。

  • 有脑转移的参与者，如果在中枢神经系统（CNS）定向治疗后随访脑影像学显示至少3个月内无进展证据，则符合资格。
  • 对zanazalintinib或pembrolizumab或研究中使用的其他药物化学或生物成分相似的化合物有过敏反应史。
  • 中度或强效CYP3A4抑制剂（见第5.4节）。
  • 接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到、6个月内CD4+ T细胞计数≥200/微升的HIV感染参与者符合本试验资格。

• 注意：要符合资格，正在服用CYP抑制剂（如齐多夫定、利托那韦、考比司他、去羟肌苷）或CYP3诱导剂（依法韦仑）的参与者必须在开始研究治疗前7天更换为不包括这些药物的不同方案。抗逆转录病毒疗法（ART）必须在首次给药前至少接受4周。注意：CD4+ T细胞计数和病毒载量由当地医疗保健提供者根据护理标准进行监测。

  • 有精神疾病/社会状况会限制遵守研究要求的参与者。
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为根据其作用机制，zanazalintinib具有致畸或堕胎潜力。由于母亲接受zanazalintinib和pembrolizumab治疗对哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，如果母亲接受任一药物治疗，应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
  • 首次研究治疗给药前8周内进行过大手术（定义见附录2）。首次研究治疗给药前4周内进行过腹腔镜手术（如肾切除术）。首次研究治疗给药前5天内进行过小手术（如简单切除、拔牙）。大手术或小手术的伤口完全愈合必须至少在首次研究治疗给药前发生。

注意：新鲜肿瘤活检应在首次研究治疗给药前至少5天进行。有既往手术（包括活检）导致的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

• 首次研究治疗给药前14天内，根据心电图（ECG）测量，Fridericia公式计算的校正QT间期（QTcF）>480毫秒。

注意：将进行间隔一分钟的三次心电图评估，并使用这3次连续结果的QTcF平均值来确定资格。

• 无法吞咽片剂或通过口服、鼻胃管（NG）或胃造口管（PEG）摄入混悬液。
• 另一种需要积极治疗且在研究者看来会干扰研究产品疗效影像学评估监测的恶性肿瘤，首次研究治疗给药前2年内，浅表皮肤癌或已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外。偶然诊断的前列腺癌，如果评估为分期≤T2N0M0且Gleason评分≤6，则允许。
• 疑似自身免疫性疾病，或过去2年内有活动性或既往记录的自身免疫性疾病。

注意：允许患有1型糖尿病、仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病或脱发），或在无外部触发因素情况下预计不会复发的疾病的受试者入组。

• 已知结核感染检测阳性，且有临床或影像学疾病证据支持。
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或筛查胸部计算机断层扫描（CT）显示活动性肺炎证据。允许有放射野内放射性肺炎（纤维化）病史。
• 游离甲状腺素（FT4）超出实验室正常参考范围。FT4异常的无症状受试者经主要研究者批准后可符合资格。
• 诊断为免疫缺陷，或在首次研究治疗给药前2周内正在接受全身性类固醇治疗（>10毫克每日泼尼松等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。允许吸入、鼻内、关节内和局部皮质类固醇及盐皮质激素。注意：在无活动性自身免疫疾病的情况下，允许>10毫克每日泼尼松等效剂量的肾上腺替代类固醇剂量。也允许短暂短期使用更高剂量的全身皮质类固醇治疗过敏状况（如造影剂过敏）。
• 首次研究治疗给药前30天内接种过活减毒疫苗。
• 其他研究者认为会损害参与者安全或参与者完成研究能力的状况。