Badanie fazy 2 zanzalintynibu i pembrolizumabu w wybranych podtypach zaawansowanego/przerzutowego mięsaka tkanek miękkich

Kryteria kwalifikacji

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone niezróżnicowane mięsakomięśniakomięsakowate (UPS), mięsakomięśniakomięsakowate śluzowate (MFS), wysokiego stopnia pleomorficzne (HGPS) lub niezróżnicowane mięsakomięśniakomięsakowate (HGUS).
• Uczestnik w wieku ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania lub zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania zanzalintynibu w połączeniu z pembrolizumabem u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wykluczone z tego badania.
• Stan sprawności według skali ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zapisania dla zmian nie-węzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) jako ≥20 mm (≥2 cm) w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej lub jako ≥10 mm (≥1 cm) w badaniu TK, MRI lub za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Co najmniej 4 tygodnie od poprzedniej chemioterapii.
• Co najmniej 2 tygodnie od radioterapii przerzutów do kości, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. Co najmniej 6 tygodni od leczenia ogólnoustrojowego radioizotopami przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową funkcję narządów i szpiku, zdefiniowaną poniżej, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu:

bezwzględna liczba neutrofili ≥1 500/mcL bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki laboratoryjnej podczas badań przesiewowych.

płytki krwi ≥100 000/mcL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki laboratoryjnej podczas badań przesiewowych.

hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki laboratoryjnej podczas badań przesiewowych.

międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2 × górna granica normy (ULN).

całkowita bilirubina ≤ 1,5 × instytucjonalna ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × instytucjonalna ULN Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3 × instytucjonalna ULN. Dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do kości ALP ≤ 5 × ULN.

kreatynina ≤ 1,5 × instytucjonalna ULN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.

Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

• Dla uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wiremia HBV musi być niewykrywalna podczas terapii supresyjnej, jeśli jest wskazana.
• Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Dla uczestników z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalną wiremię HCV.
• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli obrazowanie mózgu po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie. Uwaga: Uczestnicy muszą zaprzestać przyjmowania kortykosteroidów lub być na fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami (prednizon ≤ 10 mg dziennie lub odpowiednik).
• Uczestnicy z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) lub chorobą opon miękkich kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący ustali, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane w ciągu pierwszych trzech cykli terapii.
• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie zakłóca oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, kwalifikują się do tego badania.
• Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia lekami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni być w klasie 2B lub lepszej.

• Wpływ zanzalintynibu i pembrolizumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed wejściem do badania i przez czas trwania udziału w badaniu. (Patrz Polityka Oceny Ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich uczestniczek płci żeńskiej, między początkiem miesiączkowania (nawet w wieku 8 lat) a 55 rokiem życia, chyba że uczestniczka prezentuje odpowiedni czynnik wykluczający, który może być jednym z poniższych:

  o Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy).

  o Historia histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.

  o Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, które otrzymały radioterapię całej miednicy).

  o Historia obustronnej podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

  o Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad medyczny przeprowadzony przez personel miejsca badania.

• Kobiety nie mogą być w ciąży.
• Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, podmiot/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda przerywania stosunku nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać przez czas trwania udziału w badaniu i przez 186 dni po ostatniej dawce zanzalintynibu i 180 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu, w zależności od tego, która data jest późniejsza. Mężczyźni muszą przestrzegać przez czas trwania udziału w badaniu i przez 96 dni po ostatniej dawce zanzalintynibu lub 96 dni po pembrolizumabie, w zależności od tego, która data jest późniejsza.
• Zdolność do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz muszą podpisać dokument świadomej zgody.
• Zgoda na protokół laboratoryjny towarzyszący MD Anderson 2014-0938 do analiz korelacyjnych biopsji pobranych w tym badaniu.

Kryteria wykluczenia

• Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (ICI)
• Wcześniejsze leczenie zanzalintynibem
• Otrzymanie jakiegokolwiek rodzaju inhibitora kinazy małej cząsteczki (w tym badawczego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. mają pozostałe toksyczności > stopnia 1) z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się. Ponadto, jeśli uczestnicy otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni lub leczenie ogólnoustrojowe radioizotopami w ciągu 6 tygodni, nie kwalifikują się.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze, a także cytotoksyczną lub biologiczną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leczenie badawcze, w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w badaniu, są wykluczeni.

• Współistniejąca antykoagulacja doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel).

  • Dozwolone leki przeciwzakrzepowe są następujące:

    1. Profilaktyczne stosowanie małych dawek aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i małych dawek heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH).
    2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacja z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa riwaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez znanych przerzutów do mózgu, którzy są na stabilnej dawce leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia w badaniu bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schematu antykoagulacji.

Uwaga: Pacjenci muszą odstawić doustne leki przeciwzakrzepowe w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką leczenia w badaniu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

• Jakiekolwiek leki uzupełniające (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) w leczeniu choroby będącej przedmiotem badania w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
• Pacjent ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawną chorobę, w tym, ale nie ograniczającą się do, następujących stanów:

Niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo-naczyniowe • Niewydolność serca według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego w klasie 3 lub 4, niestabilna dławica piersiowa, nowo pojawiająca się dławica, poważne zaburzenia rytmu serca (np. trzepotanie komór, migotanie komór, Torsade de pointes).

• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
• Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zakrzepowo-zatorowe i/lub niedokrwienne zdarzenie tętnicze w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
• Zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

Uwaga: Pacjenci z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są bezobjawowi i stabilni podczas badań przesiewowych oraz są na stabilnej dawce leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia w badaniu bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schematu antykoagulacji.

Uwaga: Pacjenci, którzy nie wymagali wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być uprawnieni, ale muszą zostać omówieni i zatwierdzeni przez Głównego Badacza.

o Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

• Nowotwory naciekające przewód pokarmowy z zewnętrznych trzewi.
• Aktywna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki.
• Ostra niedrożność jelit, ujścia żołądka lub przewodu trzustkowego lub żółciowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, chyba że przyczyna niedrożności została ostatecznie opanowana, a pacjent jest bezobjawowy.
• Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Przed pierwszą dawką leczenia w badaniu musi zostać potwierdzone całkowite wygojenie ropnia wewnątrzbrzusznego.
• Znane żylaki żołądka lub przełyku.

• Wodobrzusze, wysięk opłucnowy lub płyn osierdziowy wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni.

  • Klinicznie istotny krwiomocz, krwiste wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inna historia istotnego krwawienia (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
  • Objawowe jamiste zmiany płucne lub choroba oskrzelowa (dozwolone zmiany bezobjawowe lub napromienione).
  • Nowotwory naciekające główne naczynia krwionośne, w tym, ale nie ograniczając się do, żyły głównej dolnej, tętnicy płucnej lub aorty. Uwaga: Pacjenci z wewnątrznaczyniowym rozszerzeniem guza (np. skrzeplina nowotworowa w żyle nerkowej lub żyle głównej dolnej) mogą być uprawnieni po zatwierdzeniu przez Głównego Badacza.
  • Inne klinicznie istotne zaburzenia, które uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu.
• Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Profilaktyczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe) jest dozwolone.
• Poważna niegojąca się rana/wrzód/ złamanie kości. Uwaga: niegojące się rany lub owrzodzenia są dozwolone, jeśli są spowodowane zmianami skórnymi związanymi z guzem.
• Zespół złego wchłaniania.
• Farmakologicznie niekompensowana, objawowa niedoczynność tarczycy.
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C).
• Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

• Historia przeszczepu narządu stałego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

  • Uczestnicy z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli obrazowanie mózgu po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje dowodów progresji przez co najmniej 3 miesiące.
  • Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do zanzalintynibu lub pembrolizumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
  • Umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja 5.4).
  • Zakażeni wirusem niedoboru odporności (HIV) uczestnicy na skutecznej terapii antyretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią i liczbą komórek T CD4+ ≥ 200/µL w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania.

• Uwaga: Aby się kwalifikować, uczestnicy przyjmujący inhibitory CYP (np. zydowudynę, rytanawir, kobicystat, didanozynę) lub induktory CYP3 (efawirenz) muszą zmienić na inny schemat nie zawierający tych leków 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Terapie antyretrowirusowe (ART) musiały być otrzymywane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką. Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i wiremia są monitorowane zgodnie ze standardami opieki przez lokalnego dostawcę opieki zdrowotnej.

  • Uczestnicy z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania.
  • Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ zanzalintynib ma potencjał działania teratogennego lub poronnego na podstawie jego mechanizmu działania. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki zanzalintynibem i pembrolizumabem, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona którymkolwiek z tych środków. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
  • Duża operacja (zdefiniowana w Dodatku 2) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. Wcześniejsze operacje laparoskopowe (tj. nefrektomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. Mała operacja (np. prosta ekscyzja, ekstrakcja zęba) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. Całkowite wygojenie rany po dużej lub małej operacji musi nastąpić co najmniej przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

Uwaga: Świeże biopsje guza powinny być wykonane co najmniej 5 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. Pacjenci z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych, w tym biopsjach, nie kwalifikują się.

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 480 ms w ciągu 14 dni w elektrokardiogramie (EKG) przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

Uwaga: Będą przeprowadzane potrójne oceny EKG w odstępach jednej minuty, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta do określenia kwalifikowalności.

• Niezdolność do połykania tabletek lub przyjmowania zawiesiny doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową (NG) lub gastrostomijną (PEG).
• Inny nowotwór wymagający aktywnej terapii i zdaniem Badacza zakłócający monitorowanie radiologicznych ocen odpowiedzi na Produkt Badawczy, w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką leczenia w badaniu, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych, niskiego stopnia guzów uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową. Incydentalnie rozpoznany rak prostaty jest dozwolony, jeśli oceniony jako stadium ≤ T2N0M0 i wynik Gleasona ≤ 6.
• Podejrzenie choroby autoimmunologicznej lub aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat.

Uwaga: Pacjenci z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, zaburzeniami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączeni.

• Znany dodatni test na zakażenie gruźlicą, jeśli potwierdzony klinicznymi lub radiologicznymi dowodami choroby.
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia organizacyjnego (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym klatki piersiowej za pomocą tomografii komputerowej (TK). Historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) jest dozwolona.
• Wolna tyroksyna (FT4) poza laboratoryjnym normalnym zakresem referencyjnym. Bezobjawowi pacjenci z nieprawidłowościami FT4 mogą być uprawnieni po zatwierdzeniu przez Głównego Badacza.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej (> 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. Wziewne, donosowe, dostawowe i miejscowe kortykosteroidy oraz mineralokortykosteroidy są dozwolone. Uwaga: Zastępcze dawki steroidów nadnerczy > 10 mg dziennie równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Przejściowe krótkotrwałe stosowanie wyższych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych (np. alergia na kontrast) jest również dozwolone.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
• Inne warunki, które zdaniem Badacza, naruszyłyby bezpieczeństwo uczestnika lub zdolność uczestnika do ukończenia badania.