Étude de phase 2 du Zanzalintinib et du Pembrolizumab dans certains sous-types de sarcome des tissus mous avancé/métastatique

Critères d'éligibilité

• Les participants doivent avoir un sarcome pléomorphe indifférencié (UPS), un myxofibrosarcome (MFS), un sarcome pléomorphe de haut grade (HGPS) ou un sarcome indifférencié de haut grade (HGUS) confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Participant âgé de ≥ 18 ans. En raison de l'absence de données de posologie ou d'effets indésirables concernant l'utilisation du zanzalintinib en association avec le pembrolizumab chez les participants <18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• État fonctionnel ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Les participants doivent présenter une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le plus grand diamètre à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et le petit axe pour les lésions ganglionnaires) comme ≥20 mm (≥2 cm) par radiographie thoracique ou comme ≥10 mm (≥1 cm) par scanner, IRM ou compas lors de l'examen clinique.
• Au moins 4 semaines depuis la dernière chimiothérapie.
• Au moins 2 semaines depuis la radiothérapie pour les métastases osseuses, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude. Au moins 6 semaines depuis le traitement systémique avec des radionucléides avant la première dose du traitement de l'étude.
• Les participants doivent avoir une fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate comme défini ci-dessous dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude :

numération absolue des neutrophiles ≥1 500/μL sans soutien par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.

plaquettes ≥100 000/μL sans transfusion dans les 2 semaines suivant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.

hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sans transfusion dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.

rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,2 × limite supérieure de la normale (LSN).

bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN de l'institution AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN de l'institution phosphatase alcaline (PAL) ≤3 × LSN de l'institution, . Pour les sujets avec métastase osseuse documentée, PAL ≤ 5 × LSN.

créatinine ≤ 1,5 × LSN de l'institution ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) en utilisant l'équation de Cockcroft Gault.

Rapport protéine/créatinine urinaire (RPUC) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants avec une infection par le VHC actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.
• Les participants avec des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucune preuve de progression pendant au moins 4 semaines. Note : Les participants doivent avoir arrêté les corticostéroïdes ou être sous traitement de remplacement physiologique par corticostéroïdes (prednisone ≤ 10 mg par jour ou équivalent).
• Les participants avec de nouvelles métastases cérébrales ou des métastases cérébrales progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement spécifique du SNC immédiat n'est pas requis et est peu probable d'être requis pendant les trois premiers cycles de traitement.
• Les participants ayant une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'interfère pas avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants avec des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation clinique du risque de la fonction cardiaque en utilisant la Classification Fonctionnelle de l'Association Cardiaque de New York. Pour être éligible à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.

• Les effets du zanzalintinib et du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la Politique d'Évaluation de la Grossesse MD Anderson Politique Institutionnelle # CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des menstruations (dès 8 ans) et 55 ans, sauf si la participante présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

  o Post-ménopausée (pas de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs).

  o Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.

  o Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).

  o Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

  o Note : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, l'examen médical ou l'entretien d'anamnèse par le personnel du site de l'étude.

• Les femmes ne doivent pas être enceintes.
• Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de lavage du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les femmes en âge de procréer doivent se conformer pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib et 180 jours après la dernière dose de pembrolizumab, selon la date la plus tardive. Les hommes doivent se conformer pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 96 jours après la dernière dose de zanzalintinib ou 96 jours après la dernière dose de pembrolizumab, selon la date la plus tardive.
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
• Consentement au protocole de laboratoire compagnon MD Anderson 2014-0938 pour les analyses corrélatives des biopsies obtenues dans cet essai.

Critères d'exclusion

• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)
• Traitement antérieur avec le zanzalintinib
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petites molécules (y compris les inhibiteurs de kinase expérimentaux) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Participants qui ne se sont pas remis des effets indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire, ont des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie.
• Les participants avec des complications cliniquement pertinentes en cours provenant d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles. De plus, si les participants ont reçu une radiothérapie dans les 4 semaines ou un traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines, ils ne sont pas éligibles.
• Les participants qui reçoivent tout autre agent expérimental, ainsi qu'une thérapie anticancéreuse systémique cytotoxique ou biologique, y compris les traitements expérimentaux, dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude sont exclus.

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) et des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel).

  • Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

    1. Utilisation prophylactique de faibles doses d'aspirine pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et de faibles doses d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM).
    2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban, ou apixaban chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui sont sous une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.

Note : Les sujets doivent avoir arrêté les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement de l'étude, selon la période la plus longue.

• Toute médication complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie étudiée dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

Troubles cardiovasculaires instables ou détériorants • Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de l'Association Cardiaque de New York, angine de poitrine instable, angine de novo, arythmies cardiaques graves (par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes).

• Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (PA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
• Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde, ou autre événement thrombotique et/ou ischémique artériel cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou événements veineux cliniquement significatifs antérieurs dans les 3 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.

Note : Les sujets avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et sont sous une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.

Note : Les sujets qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulant antérieur peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par l'Investigateur Principal.

o Antécédents de myocardite.

Troubles gastro-intestinaux (GI) incluant ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

• Tumeurs envahissant le tractus GI à partir de viscères externes.
• Maladie ulcéreuse peptique active, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite, ou pancréatite aiguë.
• Obstruction aiguë de l'intestin, de la sortie gastrique, ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois précédant la première dose, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement prise en charge et le sujet est asymptomatique.
• Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, obstruction intestinale, ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Note : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement de l'étude.
• Varices gastriques ou œsophagiennes connues.

• Ascite, épanchement pleural, ou liquide péricardique nécessitant un drainage dans les 4 dernières semaines.

  • Hématurie cliniquement significative, hématémèse, ou hémoptysie de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) symptomatique(s) ou maladie endobronchique (lésions asymptomatiques ou irradiées autorisées).
  • Tumeurs envahissant un vaisseau sanguin majeur, y compris, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire, ou l'aorte. Note : Les sujets avec une extension tumorale intravasculaire (par exemple, thrombus tumoral dans la veine rénale ou la veine cave inférieure) peuvent être éligibles après approbation de l'Investigateur Principal.
  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique. Note : Les traitements antimicrobiens prophylactiques (antibiotiques, antimycosiques, antiviraux) sont autorisés.
• Plaie/ulcère/fracture osseuse non cicatrisée grave. Note : les plaies ou ulcères non cicatrisés sont permis s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à la tumeur.
• Syndrome de malabsorption.
• Hypothyroïdie symptomatique non compensée pharmacologiquement.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.

• Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.

  • Les participants avec des métastases cérébrales sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucune preuve de progression pendant au moins 3 mois.
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au zanzalintinib ou au pembrolizumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
  • Inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 (voir section 5.4).
  • Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable et un nombre de cellules T CD4+ ≥ 200/μL dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.

• Note : Pour être éligible, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par exemple, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou des inducteurs du CYP3 (éfavirenz) doivent changer pour un régime différent n'incluant pas ces médicaments 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (ART) doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose. Note : Les comptes de cellules T CD4+ et la charge virale sont surveillés selon les soins standards par le prestataire de soins de santé local.

  • Participants avec une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le zanzalintinib a un potentiel tératogène ou abortif basé sur son mécanisme d'action. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec le zanzalintinib et le pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec l'un ou l'autre agent. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer aux autres agents utilisés dans cette étude.
  • Chirurgie majeure (comme définie dans l'Annexe 2) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgies laparoscopiques antérieures (par exemple, néphrectomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 5 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. La cicatrisation complète de la plaie après une chirurgie majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant la première dose du traitement de l'étude.

Note : Les biopsies tumorales fraîches doivent être réalisées au moins 5 jours avant la première dose du traitement de l'étude. Les sujets avec des complications cliniquement pertinentes en cours provenant de procédures chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles.

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms dans les 14 jours par électrocardiogramme (ECG) avant la première dose du traitement de l'étude.

Note : Des évaluations ECG en triple à une minute d'intervalle seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

• Incapacité à avaler des comprimés ou à ingérer une suspension par voie orale ou par sonde nasogastrique (NG) ou gastrostomie (PEG).
• Une autre malignité nécessitant une thérapie active et qui, de l'avis de l'Investigateur, interférerait avec la surveillance des évaluations radiologiques de la réponse au Produit Investigateur, dans les 2 ans précédant la première dose du traitement de l'étude, sauf pour les cancers de la peau superficiels, ou les tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par thérapie systémique. Un cancer de la prostate diagnostiqué incidemment est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6.
• Maladie auto-immune suspectée, ou maladie auto-immune active ou documentée antérieure dans les 2 dernières années.

Note : Les sujets avec un diabète sucré de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de remplacement, des troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis, ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des conditions non censées réapparaître en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.

• Test positif connu pour une infection tuberculeuse si soutenu par des preuves cliniques ou radiographiques de la maladie.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique, ou preuve de pneumopathie active sur le scanner thoracique de dépistage. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont permis.
• Thyroxine libre (FT4) en dehors de l'intervalle de référence normal du laboratoire. Les sujets asymptomatiques avec des anomalies de FT4 peuvent être éligibles après approbation de l'Investigateur Principal.
• Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement par stéroïdes systémiques (> 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Les corticostéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires et topiques et les minéralocorticoïdes sont autorisés. Note : Les doses de remplacement surrénalien de stéroïdes > 10 mg par jour d'équivalent prednisone sont permises en l'absence de maladie auto-immune active. L'utilisation transitoire à court terme de doses plus élevées de corticostéroïdes systémiques pour des conditions allergiques (par exemple, allergie au contraste) est également autorisée.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Autres conditions qui, de l'avis de l'Investigateur, compromettraient la sécurité du participant ou la capacité du participant à terminer l'étude.