선택된 유형의 진행성/전이성 연부육종에 대한 잔잘린티닙과 펨브롤리주맙의 2상 임상시험

적격 기준

• 참가자는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 미분화 다형성 육종(UPS), 점액섬유육종(MFS), 고등급 다형성 육종(HGPS) 또는 미분화 육종(HGUS)을 가져야 합니다.
• 참가자 연령 ≥ 18세.
  현재 18세 미만 참가자에서 잔잘린티닙과 펨브롤리주맙의 병용 투여 용량 또는 부작용 데이터가 없기 때문에, 소아는 이 연구에서 제외됩니다.
• ECOG 수행 상태 ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• 참가자는 측정 가능한 질병을 가져야 하며, 이는 흉부 X-선으로 측정 시 최소 한 차원(비림프절 병변의 경우 기록할 최장 직경, 림프절 병변의 경우 단축축)에서 ≥20 mm (≥2 cm) 또는 CT 스캔, MRI, 임상 검사 시 캘리퍼스로 ≥10 mm (≥1 cm)로 정확하게 측정할 수 있는 최소 하나의 병변으로 정의됩니다.
• 이전 화학요법 후 최소 4주 경과.
• 뼈 전이에 대한 방사선 치료 후 최소 2주 경과, 연구 치료 첫 투여 4주 이내의 기타 모든 방사선 치료.
  연구 치료 첫 투여 전 방사성핵종을 이용한 전신 치료 후 최소 6주 경과.
• 참가자는 연구 치료 첫 투여 14일 이내에 아래 정의된 적절한 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다:

절대 호중구 수 ≥1,500/mcL (선별 검체 채취 2주 이내 과립구 집락 자극 인자 지원 없이).

혈소판 ≥100,000/mcL (선별 검체 채취 2주 이내 수혈 없이).

혈색소 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (선별 검체 채취 2주 이내 수혈 없이).

국제표준화비율(INR) ≤ 1.5 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.2 × 상한 정상치(ULN).

총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 기관 ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 기관 ULN 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤3 × 기관 ULN.
문서화된 뼈 전이가 있는 대상자의 경우 ALP ≤ 5 × ULN.

크레아티닌 ≤ 1.5 × 기관 ULN 또는 Cockcroft Gault 공식을 사용한 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec).

요단백-크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)

• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 증거가 있는 참가자의 경우, 적응증이 있다면 억제 치료 중 HBV 바이러스 부하가 검출되지 않아야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 참가자는 치료를 받고 완치되었어야 합니다.
  현재 치료 중인 HCV 감염 참가자의 경우, 검출되지 않는 HCV 바이러스 부하를 가진 경우 적격입니다.
• 치료된 뇌전이가 있는 참가자는 중추신경계(CNS) 지향 치료 후 추적 뇌 영상에서 최소 4주 동안 진행 증거가 없는 경우 적격입니다.
  참고: 참가자는 코르티코스테로이드 사용을 중단했거나 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법(프레드니손 ≤ 10 mg 일일 또는 동등량)을 받고 있어야 합니다.
• 새로운 또는 진행성 뇌전이(활성 뇌전이) 또는 뇌척수막 질환이 있는 참가자는 치료 의사가 즉각적인 CNS 특이 치료가 필요하지 않고 치료 첫 3주기 동안 필요할 가능성이 없다고 판단하는 경우 적격입니다.
• 자연 경과나 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해하지 않는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 참가자는 이 시험에 적격입니다.
• 심장 질환의 알려진 병력이나 현재 증상, 또는 심장독성 약제 치료 병력이 있는 참가자는 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 사용한 심장 기능의 임상적 위험 평가를 받아야 합니다.
  이 시험에 적격이 되려면 참가자는 2B급 이상이어야 합니다.

• 잔잘린티닙과 펨브롤리주맙의 발달 중인 인간 태아에 대한 영향은 알려지지 않았습니다.
  이러한 이유로, 가임기 여성과 남성은 연구 시작 전 및 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임법; 금욕)을 사용하기로 동의해야 합니다.
  (임신 평가 정책 MD Anderson 기관 정책 # CLN1114 참조).
  이는 월경 시작(8세 정도)부터 55세까지의 모든 여성 참가자를 포함하며, 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 제외 요인이 있는 경우는 제외됩니다:

  o 폐경 후(12개월 이상 연속 무월경).

  o 자궁적출술 또는 양측 난소난관적출술 병력.

  o 난소 부전(폐경기 범위의 난포자극호르몬 및 에스트라디올, 골반 전체 방사선 치료를 받은 자).

  o 양측 난관 결찰 또는 기타 외과적 불임 시술 병력.

  o 참고: 문서화는 의무 기록 검토, 의학적 검진, 또는 연구 현장 직원에 의한 병력 면담을 포함할 수 있습니다.

• 여성은 임신해서는 안 됩니다.
• 승인된 피임법은 다음과 같습니다: 호르몬 피임(즉, 피임약, 주사제, 임플란트, 경피 패치, 질내 고리), 자궁내 장치(IUD), 난관 결찰 또는 자궁적출술, 대상자/파트너 정관절제술 후, 임플란트 또는 주사제 피임약, 콘돔과 정자살균제 병용.
  시험 전체 기간 및 약물 세척 기간 동안 성적 활동을 하지 않는 것은 허용 가능한 관행입니다; 그러나 주기적 금욕, 리듬법, 및 체외사정법은 허용 가능한 피임법이 아닙니다.
  여성이 임신하게 되거나 임신을 의심하는 경우 그녀 또는 그녀의 파트너가 이 연구에 참여 중일 때, 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 가임기 여성은 연구 참여 기간 동안 및 잔잘린티닙 최종 투여 후 186일과 펨브롤리주맙 최종 투여 후 180일 중 더 늦은 날짜까지 준수해야 합니다.
  남성은 연구 참여 기간 동안 및 잔잘린티닙 최종 투여 후 96일 또는 펨브롤리주맙 최종 투여 후 96일 중 더 늦은 날짜까지 준수해야 합니다.
• 연구 계획서 요구사항을 이해하고 준수할 수 있으며 동의서에 서명했어야 합니다.
• 이 시험에서 얻은 생검 표본의 상관 분석을 위한 MD Anderson 동반 연구실 계획서 2014-0938에 동의합니다.

제외 기준

• 이전 면역 관문 억제제(ICI) 치료
• 이전 잔잘린티닙 치료
• 연구 치료 첫 투여 2주 이내 모든 유형의 소분자 키나제 억제제(연구용 키나제 억제제 포함) 투여.
• 이전 항암 치료로 인한 부작용(즉, 잔류 독성 > 등급 1)에서 회복되지 않은 참가자(탈모 제외).
• 이전 방사선 치료로 인한 임상적으로 관련된 지속적 합병증이 있는 참가자는 적격하지 않습니다.
  또한, 참가자가 4주 이내 방사선 치료를 받았거나 6주 이내 방사성핵종 전신 치료를 받은 경우 적격하지 않습니다.
• 연구 치료 시작 4주 이내 다른 연구용 약제, 세포독성 또는 생물학적 전신 항암 요법(연구용 치료 포함)을 받고 있는 참가자는 제외됩니다.

• 경구 항응고제(예, 와파린, 직접 트롬빈 억제제) 및 혈소판 억제제(예, 클로피도그렐)와의 병용 항응고 치료.

  • 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다:

    1. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린의 예방적 사용(해당 지역 적용 지침에 따라) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH).
    2. 뇌전이를 알지 못하는 대상자에서 치료 용량의 LMWH 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반, 또는 아픽사반을 이용한 항응고 치료, 연구 치료 첫 투여 최소 1주 전부터 항응고제의 안정적인 용량을 유지하며 항응고 치료 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈성 합병증 없음.

참고: 대상자는 연구 치료 첫 투여 3일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 경구 항응고제를 중단했어야 합니다.

• 연구 치료 첫 투여 2주 이내 연구 중인 질병을 치료하기 위한 모든 보완 의약품(예, 한약제 또는 전통 중국 의학).
• 대상자는 통제되지 않은, 유의한 중재적 또는 최근 질병을 가지고 있으며, 다음 조건에 국한되지 않습니다:

불안정하거나 악화되는 심혈관 장애 • 울혈성 심부전 뉴욕 심장 협회 3급 또는 4급, 불안정 협심증, 신발생 협심증, 심각한 심장 부정맥(예, 심실 조동, 심실 세동, Torsade de pointes).

• 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140 mm Hg 수축기 또는 > 90 mm Hg 이완기로 정의되는 통제되지 않은 고혈압.
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색, 또는 기타 임상적으로 유의한 동맥 혈전 및/또는 허혈 사건.
• 연구 치료 첫 투여 3개월 이내 폐색전증(PE) 또는 심부정맥혈전증(DVT) 또는 이전 임상적으로 유의한 정맥 사건.

참고: 6개월 이내 DVT 진단을 받은 대상자는 선별 시 무증상이고 안정적이며 연구 치료 첫 투여 최소 1주 전부터 항응고제의 안정적인 용량을 유지하며 항응고 치료 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈성 합병증이 없는 경우 허용됩니다.

참고: 이전 항응고 치료가 필요하지 않은 대상자는 적격할 수 있으나 주 연구자와 논의 및 승인을 받아야 합니다.

o 이전 심근염 병력.

천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장관(GI) 장애 포함:

• 외부 장기에서 GI관을 침범하는 종양.
• 활성 소화성 궤양 질환, 염증성 장질환, 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염, 또는 급성 췌장염.
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 장, 위 유문, 또는 췌관 또는 담관의 급성 폐색, 폐색 원인이 명확히 관리되고 대상자가 무증상인 경우 제외.
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 복부 누공, 위장관 천공, 장폐색, 또는 복강 내 농양.
  참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료 첫 투여 전 확인되어야 합니다.
• 알려진 위 또는 식도 정맥류.

• 지난 4주 동안 배액이 필요한 복수, 흉수, 또는 심낭액.

  • 임상적으로 유의한 혈뇨, 혈토, 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구 객혈, 또는 연구 치료 첫 투여 12주 이내 기타 유의한 출혈 병력(예, 폐출혈).
  • 증상성 공동형 폐 병변 또는 기관지 내 질환(무증상 또는 방사선 치료 병변 허용).
  • 하대정맥, 폐동맥, 또는 대동맥을 포함하되 이에 국한되지 않는 주요 혈관을 침범하는 종양.
    참고: 혈관 내 종양 확장(예, 신정맥 또는 하대정맥의 종양 혈전)이 있는 대상자는 주 연구자 승인 후 적격할 수 있습니다.
  • 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 유의한 장애.
• 전신 치료가 필요한 활성 감염.
  참고: 예방적 항미생물 치료(항생제, 항진균제, 항바이러스제)는 허용됩니다.
• 심각한 비치유 상처/궤양/뼈 골절.
  참고: 종양 관련 피부 병변으로 인한 경우 비치유 상처나 궤양은 허용됩니다.
• 흡수불량 증후군.
• 약리학적으로 보상되지 않은, 증상성 갑상선기능저하증.
• 중등도에서 중증 간기능 장애(Child-Pugh B 또는 C).
• 혈액투석 또는 복막투석 필요.

• 고형 장기 또는 동종 조혈모세포 이식 병력.

  • 뇌전이가 있는 참가자는 중추신경계(CNS) 지향 치료 후 추적 뇌 영상에서 최소 3개월 동안 진행 증거가 없는 경우 적격입니다.
  • 잔잘린티닙 또는 펨브롤리주맙 또는 연구에서 사용된 기타 약제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 대한 알레르기 반응 병력.
  • 중등도 또는 강력 CYP3A4 억제제(5.4절 참조).
  • 효과적인 항레트로바이러스 치료를 받고 검출되지 않는 바이러스 부하와 6개월 이내 CD4+ T 세포 수 ≥ 200/µL을 가진 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 참가자는 이 시험에 적격입니다.

• 참고: 적격이 되려면, CYP 억제제(예, 지도부딘, 리토나비르, 코비시스탯, 디다노신) 또는 CYP3 유도제(에파비렌즈)를 복용하는 참가자는 연구 치료 시작 7일 전에 이러한 약물을 포함하지 않는 다른 요법으로 변경해야 합니다.
  항레트로바이러스 요법(ART)은 첫 투여 최소 4주 전부터 받았어야 합니다.
  참고: CD4+ T 세포 수 및 바이러스 부하는 지역 의료 제공자에 의해 표준 치료에 따라 모니터링됩니다.

  • 연구 요구사항 준수를 제한할 정신 질환/사회적 상황을 가진 참가자.
  • 잔잘린티닙은 작용 기전에 기반하여 기형 유발 또는 유산 유발 효과 가능성이 있으므로 임산부는 이 연구에서 제외됩니다.
    잔잘린티닙과 펨브롤리주맙으로 어머니를 치료함으로써 수유 중 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적 위험이 있기 때문에, 어머니가 어느 약제로 치료받는 경우 수유를 중단해야 합니다.
    이러한 잠재적 위험은 이 연구에서 사용된 기타 약제에도 적용될 수 있습니다.
  • 연구 치료 첫 투여 8주 이내 주요 수술(부록 2 정의).
    연구 치료 첫 투여 4주 이내 이전 복강경 수술(즉, 신장절제술).
    연구 치료 첫 투여 5일 이내 소수술(예, 단순 절제, 치아 발치).
    주요 또는 소수술로부터의 완전한 상처 치유는 연구 치료 첫 투여 최소 이전에 발생했어야 합니다.

참고: 신선 종양 생검은 연구 치료 첫 투여 최소 5일 전에 수행되어야 합니다.
생검을 포함한 이전 외과적 시술로 인한 임상적으로 관련된 지속적 합병증이 있는 대상자는 적격하지 않습니다.

• 연구 치료 첫 투여 전 심전도(ECG) 기준 14일 이내 Fridericia 공식(QTcF)으로 계산된 보정 QT 간격 > 480 ms.

참고: 1분 간격으로 삼중 ECG 평가가 수행되며, 이 3회 연속 결과의 평균 QTcF가 적격성 결정에 사용됩니다.

• 정제를 삼키거나 경구 또는 비위관(NG) 또는 위루관(PEG) 튜브로 현탁액을 섭취할 수 없음.
• 연구 치료 첫 투여 2년 이내, 연구용 제제에 대한 방사선학적 반응 평가 모니터링을 방해한다고 연구자가 판단하는 적극적 치료가 필요한 또 다른 악성 종양, 표재성 피부암, 또는 국소적, 저등급 종양으로 완치된 것으로 간주되고 전신 치료를 받지 않은 경우 제외.
  우연히 진단된 전립선암은 병기 ≤ T2N0M0 및 Gleason 점수 ≤ 6으로 평가되는 경우 허용됩니다.
• 의심되는 자가면역 질환, 또는 지난 2년 이내 활성 또는 이전 문서화된 자가면역 질환.

참고: 1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 장애(예, 백반증, 건선, 또는 탈모), 또는 외부 유발 요인이 없는 경우 재발하지 않을 것으로 예상되는 상태가 있는 대상자는 등록이 허용됩니다.

• 임상적 또는 방사선학적 질병 증거로 뒷받침되는 경우 알려진 결핵 감염 양성 검사.
• 특발성 폐섬유증, 조직화 폐렴(예, 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발 폐렴, 특발성 폐렴, 또는 선별 흉부 컴퓨터단층촬영(CT) 스캔에서 활성 폐렴 증거 병력.
  방사선 조사 영역의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
• 실험실 정상 참고 범위를 벗어나는 유리 티록신(FT4).
  FT4 이상이 있는 무증상 대상자는 주 연구자 승인 후 적격할 수 있습니다.
• 면역결핍 진단 또는 연구 치료 첫 투여 2주 이내 전신 스테로이드 치료(> 10 mg 일일 프레드니손 동등량) 또는 기타 형태의 면역억제 치료를 받고 있음.
  흡입, 비강 내, 관절 내, 및 국소 코르티코스테로이드 및 미네랄코르티코이드는 허용됩니다.
  참고: 활성 자가면역 질환이 없는 경우 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 동등량은 허용됩니다.
  알레르기 조건(예, 조영제 알레르기)을 위한 더 높은 용량의 전신 코르티코스테로이드의 일시적 단기 사용도 허용됩니다.
• 연구 치료 첫 투여 30일 이내 생백신, 약독화 백신 투여.
• 연구자의 판단에 따라 참가자의 안전 또는 참가자의 연구 완수 능력을 훼손할 기타 조건.