Fas 2-studie av Zanzalintinib och Pembrolizumab i utvalda subtyper av avancerad/metastaserad mjukdelssarkom

Urvalskriterier

• Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad odifferentierad pleomorf sarkom (UPS), myxofibrosarkom (MFS), högmalign pleomorf sarkom (HGPS) eller odifferentierad sarkom (HGUS).
• Deltagare ≥ 18 år. Eftersom det inte finns några doserings- eller biverkningsdata tillgängliga för användning av zanzalintinib i kombination med pembrolizumab hos deltagare <18 år, är barn uteslutna från denna studie.
• ECOG prestationsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas korrekt i minst en dimension (längsta diameter för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodala lesioner) som ≥20 mm (≥2 cm) med röntgen på bröstkorgen eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MRI eller klinisk undersökning med tumstock.
• Minst 4 veckor sedan tidigare kemoterapi.
• Minst 2 veckor sedan strålbehandling för benmetastaser, annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studieläkemedel. Minst 6 veckor sedan systemisk behandling med radionuklider före första dos av studieläkemedel.
• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt nedan inom 14 dagar före första dos av studieläkemedel:

absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom 2 veckor från provtagning för screeninglaboratorieprov.

trombocyter ≥100 000/mcL utan transfusion inom 2 veckor från provtagning för screeninglaboratorieprov.

hemoglobin ≥9 g/dL (≥90 g/L) utan transfusion inom 2 veckor före provtagning för screeninglaboratorieprov.

internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,2 × övre referensgräns (ULN).

total bilirubin ≤1,5 × institutionell ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionell ULN alkalisk fosfatas (ALP) ≤3 × institutionell ULN. För deltagare med dokumenterad benmetastas ALP ≤5 × ULN.

kreatinin ≤1,5 × institutionell ULN eller beräknad kreatininclearance ≥40 mL/min (≥0,67 mL/sek) med Cockcroft-Gault-ekvationen.

urinprotein-kreatininkvot (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol)

• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virusinfektion (HBV) måste HBV-virallasten vara odetekterbar vid undertryckande terapi, om indikerat.
• Deltagare med anamnes av hepatit C-virusinfektion (HCV) måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande är under behandling är de berättigade om de har odetekterbar HCV-virallast.
• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljningshjärnavbildning efter CNS-riktad terapi visar inga tecken på progression under minst 4 veckor. OBS: Deltagare måste ha avslutat kortikosteroider eller vara på fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi (prednison ≤10 mg dagligen eller motsvarande).
• Deltagare med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om behandlande läkare bedömer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och är osannolikt att krävas under de första tre behandlingscyklerna.
• Deltagare med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte stör säkerhets- eller effektbedömningen av det undersökta behandlingsregimet är berättigade för denna studie.
• Deltagare med känd anamnes eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller anamnes av behandling med kardiotoxiska läkemedel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad för denna studie bör deltagare vara klass 2B eller bättre.

• Effekterna av zanzalintinib och pembrolizumab på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonellt eller barriärpreventivmedel; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studiedeltagandet. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga deltagare, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte deltagaren har en tillämplig exkluderingsfaktor som kan vara en av följande:

  o Postmenopausal (ingen menstruation under ≥12 på varandra följande månader).

  o Anamnes av hysterektomi eller bilateral salpingo-ovariektomi.

  o Ovariell svikt (FSH och östradiol i menopausalt intervall, som har fått helbäckenstrålning).

  o Anamnes av bilateral tubligatur eller annan kirurgisk sterilisering.

  o OBS: Dokumentation kan inkludera granskning av journaler, medicinsk undersökning eller medicinsk anamnesintervju av studieställspersonal.

• Kvinnor får inte vara gravida.
• Godkända preventivmedel är: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubligatur eller hysterektomi, deltagare/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondom plus spermicid. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens och läkemedlets utsöndringsperiod är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla preventivmedel. Om en kvinna blir gravid eller misstänker graviditet medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.
• Kvinnor i fertil ålder måste följa detta under hela studiedeltagandet och genom 186 dagar efter sista dos av zanzalintinib och 180 dagar efter sista dos av pembrolizumab, vilket datum som är senare. Män måste följa detta under hela studiedeltagandet och genom 96 dagar efter sista dos av zanzalintinib eller 96 dagar efter sista dos av pembrolizumab, vilket datum som är senare.
• Kapabel att förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat informerat samtycke.
• Samtycke till MD Andersons kompanjonlaboratorieprotokoll 2014-0938 för korrelativa analyser av biopsier från denna studie.

Exklusionskriterier

• Tidigare behandling med immuncheckpoint-hämmare (ICI)
• Tidigare behandling med zanzalintinib
• Mottagande av någon typ av småmolekylär kinashämmare (inklusive experimentell kinashämmare) inom 2 veckor före första dos av studieläkemedel.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare antikancerterapi (dvs. har kvarvarande toxiciteter > Grad 1) med undantag av alopeci.
• Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade. Dessutom, om deltagare har fått strålbehandling inom 4 veckor eller systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor är de inte berättigade.
• Deltagare som får några andra experimentella läkemedel, samt cytotoxisk eller biologisk systemisk antikancerterapi inklusive experimentella behandlingar inom 4 veckor från studieläkemedelsstart är uteslutna.

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombinhämmare) och trombocythemmare (t.ex. klopidogrel).

  • Tillåtna antikoagulantia är:

    1. Profylaktisk användning av lågdos acetylsalicylsyra för kardioprotektion (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos lågmolekylära hepariner (LMWH).
    2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltagare utan kända hjärnmetastaser som har stabil dos av antikoagulantiet i minst 1 vecka före första dos av studieläkemedel utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen.

OBS: Deltagare måste ha avslutat orala antikoagulantia inom 3 dagar eller 5 halveringstider före första dos av studieläkemedel, vilket som är längre.

• Några komplementära läkemedel (t.ex. örtkosttillskott eller traditionell kinesisk medicin) för att behandla den studerade sjukdomen inom 2 veckor före första dos av studieläkemedel.
• Deltagaren har okontrollerad, signifikant samtidig eller nyligen insjuknad inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

Instabil eller försämrande kardiovaskulära sjukdomar • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, nydebuterad angina, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikelfladder, ventrikelflimmer, Torsade de pointes).

• Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BT) >140 mm Hg systoliskt eller >90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
• Stroke (inklusive transient ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan kliniskt signifikant arteriell trombotisk och/eller ischemisk händelse inom 6 månader före första dos av studieläkemedel.
• Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikant venös händelse inom 3 månader före första dos av studieläkemedel.

OBS: Deltagare med diagnos DVT inom 6 månader tillåts om asymtomatiska och stabila vid screening och har stabil dos av antikoagulantiet i minst 1 vecka före första dos av studieläkemedel utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen.

OBS: Deltagare som inte kräver tidigare antikoaguleringsterapi kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av huvudansvarig forskare.

o Tidigare anamnes av myokardit.

Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de med hög risk för perforation eller fistelbildning:

• Tumörer som invaderar GI-kanalen från externa organ.
• Aktiv peptisk ulcussjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symtomatisk kolangit eller appendicit, eller akut pankreatit.
• Akut obstruktion av tarmen, magutloppet eller pankreas- eller gallgång inom 6 månader före första dos om inte orsaken till obstruktionen är definitivt hanterad och deltagaren är asymtomatisk.
• Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominell abscess inom 6 månader före första dos. OBS: Fullständig läkning av intraabdominell abscess måste bekräftas före första dos av studieläkemedel.
• Kända mag- eller esofagusvaricer.

• Ascites, pleuravätska eller perikardialvätska som kräver drainage under de senaste 4 veckorna.

  • Kliniskt signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptys av >0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan anamnes av signifikant blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dos av studieläkemedel.
  • Symptomatiska kaviterande lunglesioner eller endobronkiell sjukdom (asymptomatiska eller bestrålade lesioner tillåts).
  • Tumörer som invaderar stora blodkärl inklusive, men inte begränsat till, vena cava inferior, lungartär eller aorta. OBS: Deltagare med intravaskulär tumörförlängning (t.ex. tumörtrombus i renalven eller vena cava inferior) kan vara berättigade efter godkännande av huvudansvarig forskare.
  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säker studiedeltagande.
• Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. OBS: Profylaktisk antimikrobiell behandling (antibiotika, antimykotika, antiviral) tillåts.
• Allvarligt icke-läkande sår/ulcus/benfraktur. OBS: Icke-läkande sår eller ulcer tillåts om de beror på tumörassocierade hudlesioner.
• Malabsorptionssyndrom.
• Farmakologiskt okompenserad, symtomatisk hypotyreos.
• Måttlig till svår leversvikt (Child-Pugh B eller C).
• Behov för hemodialys eller peritonealdialys.

• Anamnes av solid organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation.

  • Deltagare med hjärnmetastaser är berättigade om uppföljningshjärnavbildning efter CNS-riktad terapi visar inga tecken på progression under minst 3 månader.
  • Anamnes av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som zanzalintinib eller pembrolizumab eller andra läkemedel som används i studien.
  • Måttliga eller starka CYP3A4-hämmare (se avsnitt 5.4).
  • HIV-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virallast och CD4+ T-cellantal ≥200/µL inom 6 månader är berättigade för denna studie.

• OBS: För att vara berättigade måste deltagare som tar CYP-hämmare (t.ex. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) eller CYP3-induktorer (efavirenz) byta till ett annat regimen som inte inkluderar dessa läkemedel 7 dagar före studieläkemedelsstart. Antiretroviral terapi (ART) måste ha erhållits i minst 4 veckor före första dos. OBS: CD4+ T-cellantal och virallast övervakas enligt standardvård av lokal vårdgivare.

  • Deltagare med psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamhet med studiekrav.
  • Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom zanzalintinib har potential för teratogena eller abortframkallande effekter baserat på dess verkningsmekanism. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med zanzalintinib och pembrolizumab, bör amning avbrytas om modern behandlas med något av läkemedlen. Dessa potentiella risker kan också gälla andra läkemedel som används i denna studie.
  • Större kirurgi (som definieras i Bilaga 2) inom 8 veckor före första dos av studieläkemedel. Tidigare laparoskopiska operationer (t.ex. nefrektomi) inom 4 veckor före första dos av studieläkemedel. Mindre kirurgi (t.ex. enkel excision, tätextraktion) inom 5 dagar före första dos av studieläkemedel. Fullständig sårläkning från större eller mindre kirurgi måste ha inträffat minst före första dos av studieläkemedel.

OBS: Färska tumörbiopsier bör utföras minst 5 dagar före första dos av studieläkemedel. Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgiska ingrepp, inklusive biopsier, är inte berättigade.

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericias formel (QTcF) >480 ms inom 14 dagar per elektrokardiogram (EKG) före första dos av studieläkemedel. OBS: Trippel-EKG-utvärderingar en minut isär kommer att utföras och medelvärdet av dessa 3 på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa berättigande.

• Oförmåga att svälja tabletter eller inta suspension vare sig oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slang.
• Annan malignitet som kräver aktiv terapi och som enligt utredaren skulle störa övervakningen av radiologiska bedömningar av respons på undersökningsprodukten, inom 2 år före första dos av studieläkemedel, med undantag för ytliga hudcancer eller lokaliserade låggradiga tumörer bedömda som botade och inte behandlade med systemisk terapi. Incidentellt diagnostiserad prostatacancer tillåts om bedömd som stadium ≤T2N0M0 och Gleason-poäng ≤6.
• Misstänkt autoimmun sjukdom, eller aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom inom de senaste 2 åren.

OBS: Deltagare med typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudstörningar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av extern utlösare tillåts delta.

• Känt positivt test för tuberkulossinfektion om stött av kliniska eller radiologiska tecken på sjukdom.
• Anamnes av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronchiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening med datortomografi (CT) av bröstkorgen. Anamnes av strålpneumonit i strålfältet (fibros) tillåts.
• Fritt tyroxin (FT4) utanför laboratoriets normala referensintervall. Asymptomatiska deltagare med FT4-avvikelser kan vara berättigade efter godkännande av huvudansvarig forskare.
• Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidterapi (>10 mg dagligen prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 2 veckor före första dos av studieläkemedel. Inhalerade, intranasala, intraartikulära och topikala kortikosteroider och mineralokortikoider tillåts. OBS: Binjureförstärkningssteroiddos >10 mg dagligen prednisonekvivalent tillåts i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Tillfällig kortvarig användning av högre doser systemiska kortikosteroider för allergiska tillstånd (t.ex. kontrastallergi) tillåts också.
• Administration av levande, attenuat vaccin inom 30 dagar före första dos av studieläkemedel.
• Andra tillstånd som, enligt utredaren, skulle äventyra deltagarens säkerhet eller deltagarens förmåga att slutföra studien.