Fáze 2 klinického hodnocení Zanzalintinibu a Pembrolizumabu u vybraných podtypů pokročilého/metastatického sarkomu měkkých tkání

Kritéria způsobilosti

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS), myxofibrosarkom (MFS), vysoce diferencovaný pleomorfní sarkom (HGPS) nebo nediferencovaný sarkom (HGUS).
• Účastník ≥ 18 let věku. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích při použití zanzalintinibu v kombinaci s pembrolizumabem u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• ECOG výkonnostní stav ≤2 (Karnofského skóre ≥60 %).
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamenává pro nelymfatické léze a krátká osa pro lymfatické léze) jako ≥20 mm (≥2 cm) rentgenem hrudníku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Alespoň 4 týdny od předchozí chemoterapie.
• Alespoň 2 týdny od radioterapie pro kostní metastázy, jakákoli jiná radioterapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Alespoň 6 týdnů od systémové léčby radionuklidy před první dávkou studijní léčby.
• Účastníci musí mít dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

absolutní počet neutrofilů ≥1 500/µl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od odběru vzorku pro screeningové laboratorní vyšetření.

trombocyty ≥100 000/µl bez transfuze do 2 týdnů od odběru vzorku pro screeningové laboratorní vyšetření.

hemoglobin ≥9 g/dl (≥90 g/l) bez transfuze do 2 týdnů před odběrem vzorku pro screeningové laboratorní vyšetření.

mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,2 × horní hranice normálu (ULN).

celkový bilirubin ≤1,5 × institucionální ULN AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤3 × institucionální ULN alkalická fosfatáza (ALP) ≤3 × institucionální ULN. U subjektů s dokumentovanou kostní metastázou ALP ≤5 × ULN.

kreatinin ≤1,5 × institucionální ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥40 ml/min (≥0,67 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.

poměr bílkoviny a kreatininu v moči (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol)

• U účastníků s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní terapii, je-li indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) museli být léčeni a vyléčeni. U účastníků s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neprokazuje progresi po dobu alespoň 4 týdnů. Poznámka: Účastníci museli ukončit kortikosteroidy nebo být na fyziologické substituční terapii kortikosteroidy (prednison ≤10 mg denně nebo ekvivalent).
• Účastníci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že okamžitá specifická léčba CNS není nutná a není pravděpodobné, že bude nutná během prvních tří cyklů terapie.
• Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nezasahuje do hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení srdeční funkce pomocí funkční klasifikace Newyorské srdeční společnosti. Aby byli pro tuto studii způsobilí, účastníci by měli být třídy 2B nebo lepší.

• Účinky zanzalintinibu a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy v reprodukčním věku a muži souhlasit s používáním vhodné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny ženské účastnice mezi nástupem menstruace (již od 8 let věku) a 55 lety, pokud účastnice nevykazuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

  o Postmenopauza (žádná menstruace po dobu ≥12 po sobě jdoucích měsíců).

  o Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.

  o Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily radioterapii celé pánve).

  o Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

  o Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání lékařských záznamů, lékařské vyšetření nebo rozhovor o anamnéze provedený pracovníky studijního centra.

• Ženy nesmí být těhotné.
• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Nezapojování se do sexuální aktivity po celou dobu studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; však periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Ženy v reprodukčním věku musí dodržovat po dobu účasti ve studii a po dobu 186 dnů po poslední dávce zanzalintinibu a 180 dnů po poslední dávce pembrolizumabu, podle pozdějšího data. Muži musí dodržovat po dobu účasti ve studii a po dobu 96 dnů po poslední dávce zanzalintinibu nebo 96 dnů po poslední dávce pembrolizumabu, podle pozdějšího data.
• Schopni porozumět a dodržovat požadavky protokolu a musí podepsat informovaný souhlas.
• Souhlas s doprovodným laboratorním protokolem MD Anderson 2014-0938 pro korelativní analýzy biopsií získaných v této studii.

Vylučovací kritéria

• Předchozí léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI)
• Předchozí léčba zanzalintinibem
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy malé molekuly (včetně experimentálního inhibitoru kinázy) do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Účastníci, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků předchozí protinádorové terapie (tj. mají zbytkové toxicity > stupně 1) s výjimkou alopecie.
• Účastníci s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozí radioterapie nejsou způsobilí. Dále, pokud účastníci podstoupili radioterapii do 4 týdnů nebo systémovou terapii radionuklidy do 6 týdnů, nejsou způsobilí.
• Účastníci, kteří užívají jakékoli další experimentální látky, stejně jako cytotoxickou nebo biologickou systémovou protinádorovou terapii včetně experimentálních léčeb do 4 týdnů od zahájení studijní léčby, jsou vyloučeni.

• Současná antikoagulační léčba perorálními antikoagulanty (např. warfarin, přímé inhibitory trombinu) a inhibitory destiček (např. klopidogrel).

  • Povolená antikoagulancia jsou následující:

    1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
    2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.

Poznámka: Subjekty musely ukončit perorální antikoagulancia do 3 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je delší.

• Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě zkoumaného onemocnění do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt má nekontrolované, významné současné nebo nedávné onemocnění včetně, ale neomezující se na následující stavy:

Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy • Městnavé srdeční selhání Newyorské srdeční společnosti třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, nově vzniklá angina, závažné srdeční arytmie (např. komorový flutter, komorová fibrilace, Torsade de pointes).

• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) >140 mm Hg systolický nebo >90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
• Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiná klinicky významná arteriální trombotická a/nebo ischemická příhoda do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní příhody do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.

Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilé, ale musí být projednány a schváleny hlavním vyšetřovatelem.

o Předchozí anamnéza myokarditidy.

Gastrointestinální (GI) poruchy včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

• Nádory napadající GI trakt z vnějších viscer.
• Aktivní peptická vředová choroba, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, nebo akutní pankreatitida.
• Akutní obstrukce střeva, žaludeční vývodu nebo pankreatického nebo žlučovodu do 6 měsíců před první dávkou, pokud příčina obstrukce je definitivně zvládnuta a subjekt je asymptomatický.
• Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné zahojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
• Známé žaludeční nebo jícnové varixy.

• Ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž v posledních 4 týdnech.

  • Klinicky významná hematurie, hematemeze nebo hemoptýza >0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve, nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní hemoragie) do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
  • Symptomatické kavitární plicní léze nebo endobronchiální onemocnění (asymptomatické nebo ozářené léze jsou povoleny).
  • Nádory napadající hlavní krevní cévy včetně, ale neomezující se na, dolní dutou žílu, plicní tepnu nebo aortu. Poznámka: Subjekty s intravaskulárním rozšířením nádoru (např. nádorový trombus v renální žíle nebo dolní duté žíle) mohou být způsobilé po schválení hlavním vyšetřovatelem.
  • Jiné klinicky významné poruchy, které by znemožnily bezpečnou účast ve studii.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Profylaktické antimikrobiální léčby (antibiotika, antimykotika, antivirotika) jsou povoleny.
• Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny nádorem spojenými kožními lézemi.
• Malabsorpční syndrom.
• Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza.
• Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
• Nutnost hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.

• Anamnéza transplantace solidního orgánu nebo alogenních kmenových buněk.

  • Účastníci s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neprokazuje progresi po dobu alespoň 3 měsíců.
  • Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako zanzalintinib nebo pembrolizumab nebo jiným látkám používaným ve studii.
  • Středně silné nebo silné inhibitory CYP3A4 (viz oddíl 5.4).
  • Účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží a počtem CD4+ T buněk ≥200/µl do 6 měsíců jsou pro tuto studii způsobilí.

• Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívající inhibitory CYP (např. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (efavirenz) musí přejít na jiný režim nezahrnující tyto léky 7 dní před zahájením studijní léčby. Antiretrovirové terapie (ART) musely být podávány alespoň 4 týdny před první dávkou. Poznámka: Počty CD4+ T buněk a virová nálož jsou monitorovány podle standardní péče místním poskytovatelem zdravotní péče.

  • Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože zanzalintinib má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky na základě svého mechanismu účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundárně k léčbě matky zanzalintinibem a pembrolizumabem, kojení by mělo být ukončeno, pokud je matka léčena kterýmkoli z těchto látek. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
  • Velký chirurgický výkon (jak je definováno v Dodatku 2) do 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Předchozí laparoskopické výkony (tj. nefrektomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgický výkon (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) do 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zahojení rány po velkém nebo menším chirurgickém výkonu musí nastat alespoň před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Čerstvé nádorové biopsie by měly být provedeny alespoň 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozích chirurgických výkonů, včetně biopsií, nejsou způsobilé.

• Korigovaný QT interval vypočtený Fridericiovým vzorcem (QTcF) >480 ms do 14 dnů podle elektrokardiogramu (EKG) před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG s odstupem jedné minuty a průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF bude použit k určení způsobilosti.

• Neschopnost polykat tablety nebo přijímat suspenzi buď perorálně, nebo nazogastrickou (NG) nebo gastrostomickou (PEG) trubicí.
• Další malignita, která vyžaduje aktivní terapii a podle názoru vyšetřovatele by interferovala s monitorováním radiologického hodnocení odpovědi na zkoumaný přípravek, do 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních nádorů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií. Náhodně diagnostikovaný karcinom prostaty je povolen, pokud je hodnocen jako stadium ≤T2N0M0 a Gleasonovo skóre ≤6.
• Podezření na autoimunitní onemocnění nebo aktivní nebo dříve dokumentované autoimunitní onemocnění v posledních 2 letech.

Poznámka: Subjekty s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadujícími systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, mohou být zařazeny.

• Známý pozitivní test na infekci tuberkulózou, pokud je podpořen klinickými nebo radiologickými důkazy onemocnění.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), léky indukované pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo důkazy aktivní pneumonitidy na screeningovém CT skenu hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Volný tyroxin (FT4) mimo laboratorní normální referenční rozmezí. Asymptomatické subjekty s abnormalitami FT4 mohou být způsobilé po schválení hlavním vyšetřovatelem.
• Diagnóza imunodeficience nebo přijímání systémové steroidní terapie (>10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Inhalační, intranazální, intraartikulární a topické kortikosteroidy a mineralokortikoidy jsou povoleny. Poznámka: Dávky steroidů pro adrenální substituci >10 mg denně ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Přechodné krátkodobé použití vyšších dávek systémových kortikosteroidů pro alergické stavy (např. alergie na kontrast) je také povoleno.
• Podání živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Jiné stavy, které podle názoru vyšetřovatele by ohrozily bezpečnost účastníka nebo schopnost účastníka dokončit studii.