Estudio de Fase 2 de Zanzalintinib y Pembrolizumab en Subtipos Seleccionados de Sarcoma de Tejidos Blandos Avanzado/Metastásico

Criterios de elegibilidad

• Los participantes deben tener sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), mixofibrosarcoma (MFS), sarcoma pleomórfico de alto grado (HGPS) o sarcoma indiferenciado de alto grado (HGUS) confirmado histológica o citológicamente.
• Participante ≥ 18 años de edad. Dado que actualmente no se dispone de datos de dosificación o eventos adversos sobre el uso de zanzalintinib en combinación con pembrolizumab en participantes <18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado de rendimiento ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Los participantes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro mayor para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) o calibradores en examen clínico.
• Al menos 4 semanas desde quimioterapia previa.
• Al menos 2 semanas desde radioterapia para metástasis óseas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Al menos 6 semanas desde tratamiento sistémico con radionucleidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener función orgánica y medular adecuada como se define a continuación dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas de la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.

plaquetas ≥100.000/mcL sin transfusión dentro de las 2 semanas de la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.

hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.

razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1,2 x límite superior de lo normal (ULN).

bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN institucional AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤3 × ULN institucional Fosfatasa alcalina (ALP) ≤3 × ULN institucional. Para sujetos con metástasis ósea documentada ALP ≤ 5 x ULN.

creatinina ≤ 1,5 x ULN institucional o depuración de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.

Relación proteína-creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

• Para participantes con evidencia de infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los participantes con antecedentes de infección por virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión durante al menos 4 semanas. Nota: Los participantes deben haber suspendido los corticosteroides o estar en terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente).
• Los participantes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento específico para el SNC inmediato y es poco probable que se requiera durante los primeros tres ciclos de terapia.
• Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA). Para ser elegible para este ensayo, los participantes deben ser clase 2B o mejor.

• Los efectos de zanzalintinib y pembrolizumab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como 8 años de edad) y 55 años a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

  o Postmenopáusica (sin menstruación en ≥ 12 meses consecutivos).

  o Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.

  o Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica total).

  o Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

  o Nota: La documentación puede incluir revisión de registros médicos, examen médico o entrevista de historia médica por parte del personal del sitio del estudio.

• Las mujeres no deben estar embarazadas.
• Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de retiro no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.
• Las mujeres en edad fértil deben cumplir durante la duración de la participación en el estudio y hasta 186 días después de la última dosis de zanzalintinib y 180 días después de la última dosis de pembrolizumab, la fecha que sea posterior. Los hombres deben cumplir durante la duración de la participación en el estudio y hasta 96 días después de la última dosis de zanzalintinib o 96 días de pembrolizumab, la fecha que sea posterior.
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
• Consentimiento para el protocolo de laboratorio complementario MD Anderson 2014-0938 para análisis correlativos de biopsias obtenidas en este ensayo.

Criterios de exclusión

• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)
• Tratamiento previo con zanzalintinib
• Recepción de cualquier tipo de inhibidor de cinasa de molécula pequeña (incluido inhibidor de cinasa en investigación) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes que no se han recuperado de eventos adversos debido a terapia contra el cáncer previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con excepción de alopecia.
• Los participantes con complicaciones clínicamente relevantes en curso por radioterapia previa no son elegibles. Además, si los participantes han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas o terapia sistémica con radionucleidos dentro de las 6 semanas no son elegibles.
• Los participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación, así como terapia sistémica contra el cáncer citotóxica o biológica, incluidos tratamientos en investigación dentro de las 4 semanas de iniciar el tratamiento del estudio están excluidos.

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, inhibidores directos de trombina) e inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

  • Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

    1. Uso profiláctico de aspirina en dosis baja para protección cardíaca (según pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis baja.
    2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.

Nota: Los sujetos deben haber suspendido los anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.

• Cualquier medicamento complementario (p. ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene enfermedad intercurrente o reciente significativa no controlada, incluyendo, pero no limitada a, las siguientes condiciones:

Trastornos cardiovasculares inestables o en deterioro • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la Asociación de Cardiología de Nueva York, angina de pecho inestable, angina de novo, arritmias cardíacas graves (p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsade de pointes).

• Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar de tratamiento antihipertensivo óptimo.
• Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento trombótico arterial y/o isquémico clínicamente significativo dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos venosos clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se permiten sujetos con diagnóstico de TVP dentro de los 6 meses si están asintomáticos y estables en el cribado y están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.

Nota: Los sujetos que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles pero deben ser discutidos y aprobados por el Investigador Principal.

o Antecedentes previos de miocarditis.

Trastornos gastrointestinales (GI) incluyendo aquellos asociados con alto riesgo de perforación o formación de fístula:

• Tumores que invaden el tracto GI desde vísceras externas.
• Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda.
• Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis a menos que la causa de la obstrucción sea manejada definitivamente y el sujeto esté asintomático.
• Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Várices gástricas o esofágicas conocidas.

• Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiera drenaje en las últimas 4 semanas.

  • Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa de > 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Lesiones pulmonares cavitantes sintomáticas o enfermedad endobronquial (se permiten lesiones asintomáticas o radiadas).
  • Tumores que invaden vasos sanguíneos principales, incluyendo, pero no limitado a, vena cava inferior, arteria pulmonar o aorta. Nota: Los sujetos con extensión tumoral intravascular (p. ej., trombo tumoral en vena renal o vena cava inferior) pueden ser elegibles después de la aprobación del Investigador Principal.
  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.
• Infección activa que requiera tratamiento sistémico. Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).
• Herida/úlcera/fractura ósea grave no cicatrizada. Nota: Se permiten heridas o úlceras no cicatrizadas si se deben a lesiones cutáneas asociadas al tumor.
• Síndrome de malabsorción.
• Hipotiroidismo sintomático no compensado farmacológicamente.
• Deterioro hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C).
• Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.

• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o células madre alogénicas.

  • Los participantes con metástasis cerebrales son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión durante al menos 3 meses.
  • Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a zanzalintinib o pembrolizumab u otros agentes utilizados en el estudio.
  • Inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 (ver sección 5.4).
  • Participantes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable y recuento de células T CD4+ ≥ 200/µL dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.

• Nota: Para ser elegible, los participantes que toman inhibidores de CYP (p. ej., zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores de CYP3 (efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos fármacos 7 días antes de la iniciación del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (TAR) deben haber sido recibidas durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis. Nota: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral son monitoreados según el estándar de atención por el proveedor de atención médica local.

  • Participantes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque zanzalintinib tiene potencial de efectos teratogénicos o abortivos basados en su mecanismo de acción. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundario al tratamiento de la madre con zanzalintinib y pembrolizumab, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con cualquiera de los agentes. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
  • Cirugía mayor (como se define en el Apéndice 2) dentro de las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías laparoscópicas previas (es decir, nefrectomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) dentro de los 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Las biopsias de tumor fresco deben realizarse al menos 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso de procedimientos quirúrgicos previos, incluyendo biopsias, no son elegibles.

• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG triplicadas con un minuto de separación y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

• Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión ya sea por vía oral o por sonda nasogástrica (NG) o gastrostomía (PEG).
• Otra neoplasia maligna que requiera terapia activa y en opinión del Investigador interferiría con el monitoreo de evaluaciones radiológicas de respuesta al Producto de Investigación, dentro de los 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto para cánceres de piel superficiales, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente si se evalúa como estadio ≤ T2N0M0 y puntaje de Gleason ≤ 6.
• Enfermedad autoinmune sospechada, o enfermedad autoinmune activa o documentada previa dentro de los últimos 2 años.

Nota: Se permite inscribir a sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos cutáneos (como vitiligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

• Prueba positiva conocida para infección de tuberculosis si está respaldada por evidencia clínica o radiográfica de enfermedad.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tiroxina libre (FT4) fuera del rango de referencia normal del laboratorio. Los sujetos asintomáticos con anomalías de FT4 pueden ser elegibles después de la aprobación del Investigador Principal.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten corticosteroides y mineralocorticoides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos. Nota: Se permiten dosis de reemplazo suprarrenal de esteroides > 10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. El uso transitorio a corto plazo de dosis más altas de corticosteroides sistémicos para condiciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste) también está permitido.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Otras condiciones que, en opinión del Investigador, comprometerían la seguridad del participante o la capacidad del participante para completar el estudio.