Fase 2-forsøg med Zanzalintinib og Pembrolizumab i udvalgte undertyper af avanceret/metastaserende blødvævssarkom

Kriterier for deltagelse

• Deltagere skal have histologisk eller cytologisk bekræftet udifferentieret pleomorf sarkom (UPS), myxofibrosarkom (MFS), højgradigt pleomorf sarkom (HGPS) eller udifferentieret sarkom (HGUS).
• Deltager ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af zanzalintinib i kombination med pembrolizumab hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG performance status ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Deltagere skal have målebar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgenbryst eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR-scanning eller skyvelære ved klinisk undersøgelse.
• Mindst 4 uger siden tidligere kemoterapi.
• Mindst 2 uger siden strålebehandling for knoglemetastaser, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindst 6 uger siden systemisk behandling med radionuklider før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

absolut neutrofilantal ≥1.500/mcL uden granulocyt-kolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger af screening laboratorieprøveindsamling.

trombocytter ≥100.000/mcL uden transfusion inden for 2 uger af screening laboratorieprøveindsamling.

hæmoglobin ≥9 g/dL (≥90 g/L) uden transfusion inden for 2 uger før screening laboratorieprøveindsamling.

international normaliseret forhold (INR) ≤1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,2 x øvre grænseværdi (ULN).

total bilirubin ≤1,5 x institutionel ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel ULN alkalisk fosfatase (ALP) ≤3 × institutionel ULN. For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemetastase ALP ≤5 x ULN.

kreatinin ≤1,5 x institutionel ULN eller beregnet kreatininclearance ≥40 mL/min (≥0,67 mL/sek) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen.

urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol)

• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-viralmængden være umålelig under undertrykkende terapi, hvis angivet.
• Deltagere med en historie af hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og kureret. For deltagere med HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en umålelig HCV-viralmængde.
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernescanning efter centralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progression i mindst 4 uger. Bemærk: Deltagere skal have ophørt med kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi (prednison ≤10 mg dagligt eller tilsvarende).
• Deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge vurderer, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er nødvendig og usandsynligvis vil være nødvendig i løbet af de første tre behandlingscyklusser.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke forstyrrer sikkerheds- eller effektvurderingen af undersøgelsesregimet, er berettigede til denne prøve.
• Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom eller historie med behandling med kardiotoksiske midler bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til denne prøve skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.

• Virkningerne af zanzalintinib og pembrolizumab på den udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studieindgang og i løbet af studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige deltagere mellem menstruationens start (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre deltageren har en anvendelig udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:

  o Postmenopausal (ingen menstruation i større end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).

  o Historik for hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.

  o Ovarieinsufficiens (follikelstimulerende hormon og østradiol i menopausale niveauer, som har modtaget hel pelvisstråleterapi).

  o Historik for bilateral tubal ligation eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

  o Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af journaler, medicinsk undersøgelse eller medicinsk historieinterview udført af studiepersonalet.

• Kvinder må ikke være gravide.
• Godkendte fødselskontrolmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginalring), spiral (IUD), tubal ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar prævention samt kondomer plus sæddræbende middel. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og medicinudvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og coitus interruptus ikke acceptable fødselskontrolmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun informere sin behandlende læge med det samme.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal overholde dette i hele studieperioden og gennem 186 dage efter den sidste dosis zanzalintinib og 180 dage efter den sidste dosis pembrolizumab, afhængigt af hvilken dato der er senest. Mænd skal overholde dette i hele studieperioden og gennem 96 dage efter den sidste dosis zanzalintinib eller 96 dage efter den sidste dosis pembrolizumab, afhængigt af hvilken dato der er senest.
• I stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet informeret samtykke.
• Samtykke til MD Anderson ledsagelaboratorieprotokol 2014-0938 til korrelativ analyse af biopsier indsamlet i denne prøve.

Udelukkelseskriterier

• Tidligere behandling med immunkontrolpunkt-hæmmere (ICIs)
• Tidligere behandling med zanzalintinib
• Modtagelse af enhver type småmolekyle kinasehæmmer (inklusive undersøgelsesmæssig kinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af tidligere antikræftbehandling (dvs. har resterende toksiciteter > Grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Deltagere med klinisk relevante løbende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke berettigede. Derudover, hvis deltagere har modtaget strålebehandling inden for 4 uger eller systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger, er de ikke berettigede.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmæssige midler, samt cytotoksiske eller biologiske systemiske antikræftbehandlinger inklusive undersøgelsesbehandlinger inden for 4 uger efter igangsættelse af undersøgelsesbehandlingen, er udelukket.

• Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhæmmere) og pladehæmmere (f.eks. clopidogrel).

  • Følgende antikoagulantia er tilladt:

    1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertesygebeskyttelse (ifølge lokale gældende retningslinjer) og lavdosis lavmolekylære hepariner (LMWH).
    2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som har været på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.

Bemærk: Forsøgspersoner skal have afbrudt orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er længst.

• Enhver komplementær medicin (f.eks. urtemedicin eller traditionel kinesisk medicin) til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har ukontrolleret, signifikant samtidig eller nylig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

Ustabile eller forværrende kardiovaskulære lidelser • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, nyopstået angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikelflimren, ventrikelfibrillen, Torsade de pointes).

• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BT) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
• Apopleksi (inklusive transitorisk iskæmisk attack [TIA]), myocardieinfarkt eller anden klinisk signifikant arteriel trombotisk og/eller iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs hændelse inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Forsøgspersoner med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er asymptomatiske og stabile ved screening og har været på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.

Bemærk: Forsøgspersoner, der ikke kræver tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettigede, men skal diskuteres og godkendes af hovedundersøgeren.

o Tidligere historie med myokarditis.

Gastrointestinale (GI) lidelser inklusive dem associeret med høj risiko for perforation eller fisteldannelse:

• Tumorer, der invaderer GI-trakten fra eksterne organer.
• Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller appendicit, eller akut pancreatitis.
• Akut tarmobstruktion, maveudgangsobstruktion eller pankreas- eller galdegangsobstruktion inden for 6 måneder før første dosis, medmindre årsagen til obstruktionen er definitivt håndteret og forsøgspersonen er asymptomatisk.
• Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominalt abscess inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Fuldstændig healing af et intraabdominalt abscess skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendte gastriske eller esophageale varicer.

• Ascites, pleuraeffusion eller pericardievæske, der kræver drainage inden for de sidste 4 uger.

  • Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod, eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. pulmonal hæmoragi) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Symptomatiske kaviterende pulmonale læsion(er) eller endobronkial sygdom (asymptomatiske eller bestrålede læsioner tilladt).
  • Tumorer, der invaderer store blodkar inklusive, men ikke begrænset til, vena cava inferior, arteria pulmonalis eller aorta. Bemærk: Forsøgspersoner med intravaskulær tumorextension (f.eks. tumortrombus i nyrevene eller vena cava inferior) kan være berettigede efter hovedundersøgerens godkendelse.
  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville forhindre sikkert studiedeltagelse.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Profylaktisk antimikrobiel behandling (antibiotika, antimykotika, antiviral) er tilladt.
• Alvorligt ikke-healende sår/mundsår/knoglebrud. Bemærk: Ikke-healende sår eller mundsår er tilladt, hvis de skyldes tumorassocierede hudlæsioner.
• Malabsorptionssyndrom.
• Farmakologisk ikke-kompenseret, symptomatisk hypothyreose.
• Moderat til svær leversvigt (Child-Pugh B eller C).
• Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.

• Historik med solid organtransplantation eller allogen stamcelletransplantation.

  • Deltagere med hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernescanning efter centralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progression i mindst 3 måneder.
  • Historik med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som zanzalintinib eller pembrolizumab eller andre midler brugt i studiet.
  • Moderate eller stærke CYP3A4-hæmmere (se afsnit 5.4).
  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere på effektiv antiretroviral terapi med umålelig viralmængde og CD4+ T-celleantal ≥200/µL inden for 6 måneder er berettigede til denne prøve.

• Bemærk: For at være berettiget skal deltagere, der tager CYP-hæmmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-inducere (efavirenz), skifte til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før igangsættelse af undersøgelsesbehandlingen. Antiretroviral terapi (ART) skal være modtaget i mindst 4 uger før den første dosis. Bemærk: CD4+ T-celleantal og viralmængde overvåges efter standardpleje af den lokale sundhedsplejeudbyder.

  • Deltagere med psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekravene.
  • Gravide kvinder er udelukket fra dette studie, fordi zanzalintinib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger baseret på dens virkningsmekanisme. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn som følge af moderen behandling med zanzalintinib og pembrolizumab, skal amning ophøre, hvis moderen behandles med et af midlerne. Disse potentielle risici kan også gælde for de andre midler brugt i dette studie.
  • Større kirurgi (som defineret i Appendiks 2) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Tidligere laparoskopiske operationer (dvs. nefrektomi) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindre kirurgi (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) inden for 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større eller mindre kirurgi skal være sket mindst før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Friske tumorbiopsier bør udføres mindst 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante løbende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, inklusive biopsier, er ikke berettigede.

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 480 ms inden for 14 dage pr. elektrokardiogram (EKG) før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Triplet EKG-evalueringer et minut fra hinanden vil blive udført, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme berettigelse.

• Uvilkår til at synke tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slange.
• En anden malignitet, der kræver aktiv terapi og efter undersøgerens mening ville forstyrre overvågningen af radiologiske vurderinger af respons på undersøgelsesproduktet, inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af overfladisk hudkræft eller lokaliseret, lavgradet tumor anset for helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfældigt diagnosticeret prostatakræft er tilladt, hvis vurderet som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6.
• Mistænkt autoimmun sygdom eller aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de sidste 2 år.

Bemærk: Forsøgspersoner med type I diabetes mellitus, hypothyreose, der kun kræver hormonerstatning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) uden behov for systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern udløser, må deltage.

• Kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvis understøttet af klinisk eller radiografisk evidens for sygdom.
• Historik med idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller evidens for aktiv pneumonitis på screening bryst computertomografi (CT)-scanning. Historik med stråleinduceret pneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Frit tyroxin (FT4) uden for laboratoriets normale referenceområde. Asymptomatiske forsøgspersoner med FT4-abnormaliteter kan være berettigede efter hovedundersøgerens godkendelse.
• Diagnose med immundefekt eller modtager systemisk steroidterapi (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede, intranasale, intraartikulære og topiske kortikosteroider samt mineralokortikoider er tilladt. Bemærk: Binyreerstatningssteroid-doser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Midlertidig kortvarig brug af højere doser af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er også tilladt.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Andre tilstande, som efter undersøgerens mening ville kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller forsøgspersonens evne til at gennemføre studiet.