Studio di Fase 2 su Zanzalintinib e Pembrolizumab in Sottotipi Selezionati di Sarcoma dei Tessuti Molli Avanzato/Metastatico

Criteri di eleggibilità

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologica o citologica confermata di sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS), mixofibrosarcoma (MFS), sarcoma pleomorfo di alto grado (HGPS) o sarcoma indifferenziato di alto grado (HGUS).
• Partecipanti ≥ 18 anni di età. Poiché non sono attualmente disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di zanzalintinib in combinazione con pembrolizumab in partecipanti <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato di performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (il diametro più lungo da registrare per le lesioni non nodali e l'asse corto per le lesioni nodali) come ≥20 mm (≥2 cm) con radiografia del torace o come ≥10 mm (≥1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• Almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia.
• Almeno 2 settimane dalla radioterapia per metastasi ossee, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Almeno 6 settimane dal trattamento sistemico con radionuclidi prima della prima dose del trattamento dello studio.
• I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio:

conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.500/mcL senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening.

piastrine ≥100.000/mcL senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening.

emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening.

rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,2 x limite superiore del normale (ULN).

bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale Fosfatasi alcalina (ALP) ≤3 × ULN istituzionale. Per soggetti con metastasi ossee documentate ALP ≤ 5 x ULN.

creatinina ≤ 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault.

Rapporto proteine-creatinina urinarie (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono eleggibili se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione per almeno 4 settimane. Nota: I partecipanti devono aver interrotto i corticosteroidi o essere in terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici (prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente).
• I partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono eleggibili se il medico curante determina che non è richiesto un trattamento specifico per il SNC immediato ed è improbabile che sia richiesto durante i primi tre cicli di terapia.
• I partecipanti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non interferisce con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i partecipanti dovrebbero essere di classe 2B o migliore.

• Gli effetti di zanzalintinib e pembrolizumab sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono acconsentire a utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

  o In postmenopausa (nessuna mestruazione in ≥ 12 mesi consecutivi).

  o Storia di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.

  o Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nel range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).

  o Storia di legatura delle tube bilaterale o altro procedimento di sterilizzazione chirurgica.

  o Nota: La documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, l'esame medico o l'intervista anamnestica da parte del personale del sito di studio.

• Le donne non devono essere in gravidanza.
• I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (cioè pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, partecipante/partner dopo vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata dello studio e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Le donne in età fertile devono conformarsi per la durata della partecipazione allo studio e fino a 186 giorni dopo l'ultima dose di zanzalintinib e 180 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab, qualunque data sia successiva. Gli uomini devono conformarsi per la durata della partecipazione allo studio e fino a 96 giorni dopo l'ultima dose di zanzalintinib o 96 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab, qualunque data sia successiva.
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
• Consenso al protocollo di laboratorio companion MD Anderson 2014-0938 per analisi correlative delle biopsie ottenute in questo studio.

Criteri di esclusione

• Trattamento precedente con inibitori del checkpoint immunitario (ICI)
• Trattamento precedente con zanzalintinib
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore delle chinasi a piccole molecole (incluso inibitore delle chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale (cioè, hanno tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• I partecipanti con complicanze clinicamente rilevanti in corso da precedente radioterapia non sono eleggibili. Inoltre, se i partecipanti hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane o terapia sistemica con radionuclidi entro 6 settimane, non sono eleggibili.
• Sono esclusi i partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale, nonché terapia antitumorale sistemica citotossica o biologica inclusi trattamenti sperimentali entro 4 settimane dall'inizio del trattamento dello studio.

• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (es. warfarin, inibitori diretti della trombina) e inibitori piastrinici (es. clopidogrel).

  • Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

    1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
    2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime di anticoagulazione.

Nota: I soggetti devono aver interrotto gli anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento dello studio, qualunque periodo sia più lungo.

• Qualsiasi farmaco complementare (es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente significativa non controllata, inclusa, ma non limitata a, le seguenti condizioni:

Disturbi cardiovascolari instabili o in peggioramento • Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association Classe 3 o 4, angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, aritmie cardiache gravi (es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsade de pointes).

• Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante trattamento antipertensivo ottimale.
• Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altro evento trombotico arterioso e/o ischemico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.

Nota: I soggetti con diagnosi di TVP entro 6 mesi sono ammessi se asintomatici e stabili allo screening e assumono una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime di anticoagulazione.

Nota: I soggetti che non richiedono terapia anticoagulante precedente possono essere eleggibili ma devono essere discussi e approvati dal Principal Investigator.

o Precedente storia di miocardite.

Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistola:

• Tumori che invadono il tratto GI da viscere esterne.
• Malattia ulcerosa peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, o pancreatite acuta.
• Ostruzione acuta dell'intestino, dell'ostio gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa dell'ostruzione sia gestita definitivamente e il soggetto sia asintomatico.
• Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: La guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Varici gastriche o esofagee note.

• Ascite, versamento pleurico o liquido pericardico che richiedono drenaggio nelle ultime 4 settimane.

  • Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (es. emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
  • Lesione/i polmonare/i cavitaria/e sintomatica/e o malattia endobronchiale (lesioni asintomatiche o irradiate consentite).
  • Tumori che invadono un vaso sanguigno maggiore incluso, ma non limitato a, vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Nota: I soggetti con estensione tumorale intravascolare (es. trombo tumorale nella vena renale o vena cava inferiore) possono essere eleggibili previa approvazione del Principal Investigator.
  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero una partecipazione sicura allo studio.
• Infezione attiva che richiede trattamento sistemico. Nota: Sono consentiti trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirali).
• Ferita/ulcera/frattura ossea grave non in guarigione. Nota: ferite o ulcere non in guarigione sono consentite se dovute a lesioni cutanee associate al tumore.
• Sindrome da malassorbimento.
• Ipotiroidismo sintomatico non compensato farmacologicamente.
• Insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.

• Storia di trapianto di organo solido o cellule staminali allogeniche.

  • I partecipanti con metastasi cerebrali sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione per almeno 3 mesi.
  • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a zanzalintinib o pembrolizumab o altri agenti utilizzati nello studio.
  • Inibitori moderati o forti del CYP3A4 (vedere sezione 5.4).
  • Partecipanti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile e conta di cellule T CD4+ ≥ 200/µL entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.

• Nota: Per essere eleggibili, i partecipanti che assumono inibitori del CYP (es. zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o induttori del CYP3 (efavirenz) devono cambiare in un regime diverso che non includa questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie antiretrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose. Nota: Le conte delle cellule T CD4+ e la carica virale sono monitorate secondo lo standard di cura dal fornitore di assistenza sanitaria locale.

  • Partecipanti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché zanzalintinib ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi in base al suo meccanismo d'azione. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con zanzalintinib e pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con uno dei due agenti. Questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
  • Chirurgia maggiore (come definito nell'Appendice 2) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Chirurgie laparoscopiche precedenti (es. nefrectomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Chirurgia minore (es. escissione semplice, estrazione dentale) entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. La completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore deve essere avvenuta almeno prima della prima dose del trattamento dello studio.

Nota: Le biopsie tumorali fresche dovrebbero essere eseguite almeno 5 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti in corso da precedenti procedure chirurgiche, incluse biopsie, non sono eleggibili.

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose del trattamento dello studio.

Nota: Saranno eseguite valutazioni ECG triplicate a un minuto di distanza e la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF sarà utilizzata per determinare l'eleggibilità.

• Incapacità di deglutire compresse o ingerire una sospensione per via orale o tramite sondino nasogastrico (NG) o gastrostomia (PEG).
• Un'altra neoplasia che richiede terapia attiva e che, a giudizio dello Sperimentatore, interferirebbe con il monitoraggio delle valutazioni radiologiche della risposta al Prodotto Sperimentale, entro 2 anni prima della prima dose del trattamento dello studio, ad eccezione di tumori cutanei superficiali o tumori localizzati di basso grado considerati guariti e non trattati con terapia sistemica. Il cancro alla prostata diagnosticato incidentalmente è consentito se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio di Gleason ≤ 6.
• Sospetta malattia autoimmune, o malattia autoimmune attiva o documentata negli ultimi 2 anni.

Nota: Sono consentiti l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni non previste recidivanti in assenza di un trigger esterno.

• Test positivo noto per infezione tubercolare se supportato da evidenza clinica o radiografica di malattia.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC torace di screening. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazione (fibrosi).
• Tiroxina libera (FT4) al di fuori dell'intervallo di riferimento normale del laboratorio. Soggetti asintomatici con anomalie di FT4 possono essere eleggibili dopo approvazione del Principal Investigator.
• Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica (> 10 mg equivalente di prednisone al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Sono consentiti corticosteroidi e mineralcorticoidi inalati, intranasali, intraarticolari e topici. Nota: Dosi sostitutive di steroidi surrenali > 10 mg equivalente di prednisone al giorno sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva. È consentito anche l'uso transitorio a breve termine di dosi più elevate di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (es. allergia al mezzo di contrasto).
• Somministrazione di un vaccino vivo, attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Altre condizioni che, a giudizio dello Sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del partecipante o la capacità del partecipante di completare lo studio.