Zanzalintinibin ja pembrolizumabin vaiheen 2 koe tietyissä edistyneen/metastaattisen pehmytkudossarkooman alatyyppeissä

Kelpoisuuskriteerit

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu erilaistumaton pleomorfinen sarkooma (UPS), myksofibrosarkooma (MFS), korkea-asteinen pleomorfinen (HGPS) tai erilaistumaton sarkooma (HGUS).
• Osallistujan on oltava ≥ 18-vuotias. Koska zanzalintinibin ja pembrolizumabin yhteiskäytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla annostelu- tai haittatapahtumatietoja, lapset jätetään tästä tutkimuksesta pois.
• ECOG-toimintakyky ≤2 (Karnofsky ≥60 %).
• Osallistujilla on oltava mitattava sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi leesioiksi, jota voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa (pisin halkaisija muistiin kirjattavaksi ei-solmuesioille ja lyhin akseli solmuesioille) ≥20 mm (≥2 cm) röntgenkuvauksella tai ≥10 mm (≥1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai klinisellä tutkimuksella kalipereilla.
• Vähintään 4 viikkoa edellisestä kemoterapiasta.
• Vähintään 2 viikkoa luun etäpesäkkeiden sädehoidosta, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Vähintään 6 viikkoa radionuklidien systemaattisesta hoidosta ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Osallistujilla on oltava riittävä elin- ja luuydintoiminta alla määriteltynä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta:

absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥1 500/µl ilman granulosyyttien koloniastimuloivaa tekijää (G-CSF) tukea 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteen otosta.

trombosyytit ≥100 000/µl ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteen otosta.

hemoglobiini ≥9 g/dl (≥90 g/l) ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen seulontalaboratorionäytteen otosta.

kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,2 × yläraja (ULN).

kokonaisbilirubiini ≤1,5 × laitoksen ULN, AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤3 × laitoksen ULN, alkalinen fosfataasi (ALP) ≤3 × laitoksen ULN. Potilaille, joilla on dokumentoitu luun etäpesäke, ALP ≤5 × ULN.

kreatiniini ≤1,5 × laitoksen ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistus ≥40 ml/min (≥0,67 ml/s) käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä.

virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol).

• Osallistujilla, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -virustartunnasta (HBV), HBV-viruskuorman on oltava havaitsematon tukiterapiassa, mikäli tarpeen.
• Osallistujilla, joilla on historiaa hepatiitti C -virustartunnasta (HCV), on oltava saanut hoitoa ja parantunut. Osallistujille, joilla on HCV-tartunta ja jotka ovat tällä hetkellä hoidossa, he ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Osallistujat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos seuranta-aivokuvaus keskushermostoon (CNS) suunnatun hoidon jälkeen osoittaa ettei edistymistä vähintään 4 viikon ajan. Huomio: Osallistujien on lopetettava kortikosteroidit tai oltava fysiologisella kortikosteroidikorvaushoidolla (prednisoloni ≤10 mg päivittäin tai vastaava).
• Osallistujat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiiviset aivometastaasit) tai leptomeningeaalitauti, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä CNS-spesifistä hoitoa ei vaadita ja sitä ei todennäköisesti tarvita kolmen ensimmäisen terapiasyklin aikana.
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luonnollinen historia tai hoito ei häiritse tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Osallistujilla, joilla on tunnettu historia tai nykyisiä oireita sydäntautiin liittyen tai historia kardiotoksisilla aineilla hoidosta, tulisi olla kliininen riskinarvio sydämen toiminnasta käyttäen New York Heart Associationin toiminnallista luokitusta. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen, osallistujien tulisi olla luokassa 2B tai parempi.

• Zanzalintinibin ja pembrolizumabin vaikutukset kehittyvään ihmissikiöön ovat tuntemattomia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sovittava käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai esteellinen ehkäisymenetelmä; pidättyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen keston ajan. (Katso raskausarviointikäytäntö MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naisosallistujia, kuukautisten alkamisesta (mahdollisesti jo 8-vuotiaana) 55-vuotiaaksi, ellei osallistujalla ole sovellettavaa poissulkemistekijää, joka voi olla yksi seuraavista:

  o Vaihdevuodet (ei kuukautisia ≥12 peräkkäistä kuukautta).

  o Historia kohdunpoistosta tai molemminpuolisesta munanjohtimien ja munasarjojen poistosta.

  o Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien alueella, jotka ovat saaneet kokovatsan sädehoitoa).

  o Historia molemminpuolisesta munanjohtimien sitomisesta tai toisesta kirurgisesta sterilointimenettelystä.

  o Huomio: Dokumentointi voi sisältää sairauskertomusten tarkastelun, lääketieteellisen tutkimuksen tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikan henkilökunnan toimesta.

• Naiset eivät saa olla raskaana.
• Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, ruiske, implantti, ihon läpäisevä laastari, emätinrengas), kohdun sisäinen laite (IUD), munanjohtimien sitominen tai kohdunpoisto, osallistujan/kumppanin vasektomian jälkeen, implantoitavat tai ruiskutettavat ehkäisymenetelmät ja kondomit plus spermatisidit. Seksuaalisen toiminnan välttäminen koko tutkimuksen ja lääkeaineiden peseytymisjakson ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin jaksottaiset pidättäytymiset, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on noudatettava tutkimuksen keston ajan ja vielä 186 päivää zanzalintinibin viimeisen annoksen jälkeen ja 180 päivää pembrolizumabin viimeisen annoksen jälkeen, kumpi päivämäärä on myöhempi. Miesten on noudatettava tutkimuksen keston ajan ja vielä 96 päivää zanzalintinibin viimeisen annoksen tai 96 päivää pembrolizumabin jälkeen, kumpi päivämäärä on myöhempi.
• Kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimussuunnitelman vaatimuksia ja on allekirjoitettava tietoon perustuva suostumusasiakirja.
• Suostumus MD Andersonin seuralaboratorioprotokollaan 2014-0938 tässä tutkimuksessa saatujen biopsioiden korrelatiivisia analyysejä varten.

Poissulkemiskriteerit

• Aiempi hoito immuunipesäkeestäjillä (ICIs).
• Aiempi hoito zanzalintinibillä.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittava kinasi-inhibiittori) saanti 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäämätoksikologioita >aste 1), lukuun ottamatta kaljuuntumista.
• Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aiemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia. Lisäksi, jos osallistujat ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä tai systemaattista hoitoa radionuklideilla 6 viikon sisällä, he eivät ole kelvollisia.
• Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa muita tutkittavia aineita, sekä sytotoksisia tai biologisia systemaattisia syöpähoitoja, mukaan lukien tutkittavia hoitoja, 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta, jätetään pois.

• Rinnakkaisesti suun kautta annettavien antikoagulanttien (esim. varfariini, suorat trombiini-inhibiittorit) ja verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) antikoagulaatio.

  • Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

    1. Profilaktinen pienen annoksen aspiriinin käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaisesti) ja pienen annoksen matalan molekyylipainoiset hepariinit (LMWH).
    2. Terapeuttiset annokset LMWH:ta tai antikoagulaatio suorilla faktor Xa -inhibiittoreilla rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilaille, joilla ei ole tunnettuja aivometastaaseja ja jotka ovat olleet vakaalla antikoagulanttiannoksella vähintään 1 viikon ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatioregiimistä.

Huomio: Potilaiden on lopetettava suun kautta annettavat antikoagulantit 3 päivän sisällä tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta, kumpi on pidempi.

• Mikä tahansa täydentävä lääkitys (esim. yrttilisähteet tai perinteiset kiinalaiset lääkkeet) tutkittavan sairauden hoitoon 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä samanaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraaviin tiloihin:

Epävakaat tai heikentyvät sydän- ja verisuonitaudit • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association luokka 3 tai 4, epävakaa rintakipu, uusi rintakipu, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiovärinä, kammiovilkunta, torsade de pointes).

• Hallitsematon verenpaine määriteltynä jatkuvana verenpaineena (BP) >140 mmHg systolinen tai >90 mmHg diastolinen optimaalisen verenpainelääkityksen huolimatta.
• Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti tai muu kliinisesti merkittävä valtimoveritulppa ja/tai iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotulppa (DVT) tai aiempi kliinisesti merkittävä laskimotapahtuma 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.

Huomio: Potilaat, joilla on DVT-diagnoosi 6 kuukauden sisällä, sallitaan, jos ne ovat oireettomia ja vakaita seulonnassa ja ovat vakaalla antikoagulanttiannoksella vähintään 1 viikon ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatioregiimistä.

Huomio: Potilaat, jotka eivät vaadi aiempaa antikoagulaatiohoitoa, voivat olla kelvollisia, mutta asia on keskusteltava ja hyväksyttävä päätutkijan kanssa.

o Aiempi historia myokardiitista.

Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy korkea reikä- tai fisteli-riski:

• Kasvaimet, jotka tunkeutuvat GI-kanavaan ulkoisista sisäelimistä.
• Aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, sappirakkotulehdus, oireileva sappitietulehdus tai umpilisäkkeen tulehdus tai akuutti haimatulehdus.
• Akuutti suolen, mahalaukun ulostulon tai haiman- tai sappitiekanavan tukos 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, ellei tukoksen syy ole ehdottomasti hoidettu ja potilas on oireeton.
• Vatsafisteli, ruoansulatuskanavan perforaatio, suolistotukos tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Huomio: Vatsaontelon abscessin täydellinen parantuminen on vahvistettava ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Tunnettu mahalaukun tai ruokatorven varikositeet.

• Askiitti, pleuraergio tai perikardianeste, joka vaatii dreeniä viimeisen 4 viikon aikana.

  • Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemeesi tai hemoptysi >0,5 teelusikallista (2,5 ml) punaista verta, tai muu merkittävän verenvuodon historia (esim. keuhkovuoto) 12 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
  • Oireileva onteloituva keuhkoleesio(t) tai endobronkiaalinen sairaus (oireettomat tai sädetetyt leesiot sallitaan).
  • Kasvaimet, jotka tunkeutuvat pääverisuoniin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, alaonttolaskimoon, keuhkovaltimoon tai aorttaan. Huomio: Potilaat, joilla on intravaskulaarinen kasvaimen laajeneminen (esim. kasvainthrombus munuaislaskimossa tai alaonttolaskimossa), voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen.
  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa. Huomio: Profylaktiset mikrobilääkitykset (antibiootit, antimykootit, antiviraalit) sallitaan.
• Vakava paranematon haava/haavaava/ luumurtuma. Huomio: Paranemattomat haavat tai haavaumat sallitaan, jos ne johtuvat kasvainliittyvistä iholeesioista.
• Malabsorptio-oireyhtymä.
• Farmakologisesti kompensoimaton, oireileva kilpirauhasen vajaatoiminta.
• Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
• Hemodialyysi- tai peritoneaalidiialysitarve.

• Historia kiinteästä elimestä tai allogeenisestä kantasolusiirrosta.

  • Osallistujat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos seuranta-aivokuvaus keskushermostoon (CNS) suunnatun hoidon jälkeen osoittaa ettei edistymistä vähintään 3 kuukauden ajan.
  • Allergisten reaktioiden historia zanzalintinibiin, pembrolizumabiin tai tutkimuksessa käytettyihin muihin aineisiin kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin liittyen.
  • Keskivoimakkaat tai voimakkaat CYP3A4-inhibiittorit (katso kohta 5.4).
  • HIV-tartunnan saaneet osallistujat, jotka ovat tehokkaalla antiretroviraalisella hoidolla havaitsemattomalla viruskuormalla ja CD4+ T-solujen lukumäärällä ≥200/µl 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

• Huomio: Ollakseen kelvollisia, osallistujien, jotka käyttävät CYP-inhibiittoreita (esim. tsidovudiini, ritonaviiri, kobicistat, didanosiini) tai CYP3-induktoreita (efavirensi), on vaihdettava eri hoitoon, joka ei sisällä näitä lääkkeitä 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Antiretroviraaliset hoidot (ART) on saatava vähintään 4 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta. Huomio: CD4+ T-solujen lukumäärät ja viruskuorma seurataan paikallisen terveydenhuollon tarjoajan standardin mukaisesti.

  • Osallistujat, joilla on mielenterveyden häiriö/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
  • Raskaana olevat naiset jätetään pois tästä tutkimuksesta, koska zanzalintinibillä on mahdollisuus teratogeenisiin tai aborttiin johtaviin vaikutuksiin sen toimintamekanismin perusteella. Koska on olemassa tuntematon mutta mahdollinen riski imeväisille haittatapahtumille toissijaisesti äidin hoidolle zanzalintinibillä ja pembrolizumabilla, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan kummallakin aineella. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös tässä tutkimuksessa käytettyjä muita aineita.
  • Suuri leikkaus (kuten määritelty liitteessä 2) 8 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Aiemmat laparoskopiset leikkaukset (esim. nefrektomia) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Pieni leikkaus (esim. yksinkertainen poisto, hammaspoisto) 5 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Täydellinen haavan paraneminen suuresta tai pienestä leikkauksesta on tapahtunut vähintään ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.

Huomio: Tuoreet kasvainbiopsiat tulisi suorittaa vähintään 5 päivää ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aiemmista kirurgisista toimenpiteistä, mukaan lukien biopsiat, eivät ole kelvollisia.

• Friderician kaavalla laskettu korjattu QT-väli (QTcF) >480 ms 14 päivän sisällä elektrokardiogrammin (EKG) perusteella ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Huomio: Triplikaattiset EKG-arvioinnit minuutin välein suoritetaan ja näiden 3 peräkkäisen tuloksen keskiarvo QTcF:lle käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.

• Kyvyttömyys nieltä tablettia tai nauttia suspensiota joko suun kautta tai nasogastrisella (NG) tai gastrostomisella (PEG) putkella.
• Toinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii aktiivista hoitoa ja tutkijan mielestä häiritsisi tutkittavan tuotteen vaikutuksen radiologisten arvioiden seurantaa, 2 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta pinnallisia ihosyöpiä tai paikallisia, matala-asteisia kasvaimia, joita pidetään parantuneina ja joita ei hoidettu systemaattisella hoidolla. Sattumalta diagnosoitu eturauhassyöpä sallitaan, jos se arvioidaan vaiheessa ≤T2N0M0 ja Gleason-pisteet ≤6.
• Epäilty autoimmuunisairaus tai aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana.

Huomio: Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriasis tai alopecia), jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa, tai tilat, joita ei odoteta toistuvan ilman ulkoista laukaisevaa tekijää, sallitaan osallistumaan.

• Tunnettu positiivinen testi tuberkuloositartunnalle, jos se tukee kliinisellä tai radiologisella todisteella sairaudesta.
• Historia idiopaattisesta keuhkofibroosista, organisoivasta keuhkokuumeesta (esim. obliteroiva bronkioliitti), lääkeaineiden aiheuttamasta keuhkokuumeesta, idiopaattisesta keuhkokuumeesta tai todisteista aktiivisesta keuhkokuumeesta seulontarintatietokonetomografiassa (CT). Historia sädehoitoa aiheuttaneesta keuhkokuumeesta sädekentässä (fibroosi) sallitaan.
• Vapaa tyroksiini (FT4) laboratorion normaalin viitearvoalueen ulkopuolella. Oireettomat potilaat FT4-poikkeamilla voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen.
• Immuunivajauksen diagnoosi tai systemaattisen steroidihoidon (>10 mg päivittäin prednisolonia vastaava) tai minkä tahansa muun immuunivasteen heikentävän hoidon saanti 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Inhaloitavat, nenän kautta annettavat, nivelten sisäiset ja paikalliset kortikosteroidit sekä mineralokortikoidit sallitaan. Huomio: Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset >10 mg päivittäin prednisolonia vastaava sallitaan, jos ei ole aktiivista autoimmuunisairautta. Korkeampien systemaattisten kortikosteroidiannosten lyhytaikainen käyttö allergisissa tiloissa (esim. kontrastiaineallergia) on myös sallittu.
• Elävän, heikennetyn rokotteiden antaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat osallistujan turvallisuuden tai osallistujan kyvyn suorittaa tutkimus loppuun.