胃不全麻痺および1型糖尿病を有する患者におけるメドトロニック780Gインスリンポンプの有効性と安全性を検討する

研究目的 1型糖尿病と胃不全麻痺を有する成人において、メドトロニック780Gの有効性（70-180 mg/dL範囲内時間（TIR）の変化）と安全性を通常治療と比較して評価すること。

アウトカム

主要アウトカム センサー血糖値70-180 mg/dL範囲内時間

副次アウトカム

1. HbA1c
2. 平均血糖値
3. センサー血糖値70-140 mg/dL範囲内時間割合（厳格目標範囲内時間；TTIR）
4. センサー血糖値＞180 mg/dLおよび＞250 mg/dL超過時間割合
5. センサー血糖値＜70 mg/dLおよび＜54 mg/dL未満時間割合
6. 血糖変動性（血糖値の標準偏差（SD））

安全性アウトカム：

1. 重度低血糖（SH）
2. 糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）

探索的アウトカム

1. HbA1c＜7%達成患者割合
2. TIR＞70%達成患者割合
3. HbA1c＜7.5%達成患者割合
4. TITR＞55%達成患者割合
5. ボーラス投与/日別（ボーラスなしまたは1回/日 vs 少なくとも2回/日）による主要・副次アウトカム
6. 患者報告アウトカム（PRO）：デバイス満足度、糖尿病関連苦痛、PAGI-SYM（胃腸症状患者評価）スコア、GCSI（胃不全麻痺主要症状指標）、PAGI-QOL（生活の質）スコア

研究デザイン

これは前向き、非盲検、ランダム化比較臨床試験であり、研究用メドトロニック780G AIDシステムを使用する介入群と通常治療群（1日複数回注射（MDI）またはインスリンポンプに連続血糖モニタリング（CGM）を併用）に1:1で12週間ランダム化する。

研究対象者 包含基準

1. 年齢≧18歳
2. 1型糖尿病診断から少なくとも12ヶ月以上、安定したインスリン療法を少なくとも2ヶ月間継続
3. HbA1c≧8.0%
4. 米国国立衛生研究所（NIH）定義による胃不全麻痺診断から少なくとも2年以上
5. メドトロニック780GシステムをGuardian Connect 4またはSimplera CGMと併用する意思があること
6. 試験関連活動前にインフォームドコンセントを提供できる能力
7. 通常治療群にランダム化され、既にインスリンポンプを使用している場合、研究期間中はマニュアルモードのみでポンプを使用する意思があること

除外基準

1. 年齢＜18歳
2. 現在吸入インスリン（Afrezza）使用中
3. スクリーニング時にインスリン以外の血糖降下薬を使用している1型糖尿病患者
4. 妊娠中、授乳中、または妊娠希望
5. 研究期間中、ステロイド薬の現在の使用（≧2週間の連続使用）、または予定されている長期ステロイド治療（＞4週間連続）
6. 胃出口閉塞またはその他の胃腸構造異常の既往
7. 推定糸球体濾過量（eGFR）＜30または透析中
8. 過去3ヶ月以内のSH既往
9. 過去12ヶ月以内に入院を要するDKAエピソード2回以上の既往
10. 研究責任者の判断で研究に不適格となる医学的（重度心血管疾患、悪性腫瘍、慢性肝疾患など）または心理社会的状態
11. スクリーニング前5半減期内の研究薬使用

12. 現在の大麻使用またはカンナビノイド過剰嘔吐症候群の既往 中止基準

    • 本研究への参加は任意です。被験者はいつでも自由に中止できます。研究から中止する際、参加者は研究チームに中止希望を伝える必要があります。参加者は研究チームに中止理由を提供できますが、理由の提供は必須ではありません。
    • 妊娠、積極的な妊娠希望、または安全性懸念による研究責任者の判断により、参加者は研究から中止されます。
    • 中止後、参加者は以前の治療レジメンに正しく安全に戻る方法について指導を受けます。研究中止後に生じた質問や懸念についての連絡先についても指導されます。
    • 中止時、研究参加者は研究チームに、自身の健康情報と収集データの研究者による使用を許可するかどうかを伝える必要があります。

    被験者補充 中止された被験者は補充されません。ただし、募集期間内での再スクリーニングは研究責任者の裁量で許可されます。

    リマインダー 追跡不能を最小化するため、各診察訪問前に参加者にリマインダー（テキストメッセージ、電話、メール）が送信されます。

    訪問手順：

    • 概要として、最大3回の対面研究訪問と最大4回の電話訪問があります。

      • スクリーニング実施前に、被験者には試験と関連手順についての文書情報が提供されます。被験者は口頭および文書で、試験参加中の責任と権利、および本試験参加時の可能性のある利点と不利益について十分に説明を受けます。被験者は質問する機会と参加を検討する十分な時間が与えられます。インフォームドコンセントプロセスはスクリーニング訪問前に行われます。インフォームドコンセント署名前、研究責任者は潜在的被験者が研究プロセスを完全に理解し、研究期間中いつでも中止可能であることを確認します。
      • 試験への登録を希望する被験者は、試験関連手順に参加する前に、試験のインフォームドコンセント書類に署名し日付を記入する必要があります。全ての被験者には署名済みインフォームドコンセント書類の写しが提供されます。

    スクリーニング（対面訪問1）

    • 被験者には固有の被験者番号が割り当てられ、試験を通じて同じ番号が使用されます。被験者番号は2桁（例：01）で構成されます。

    • 全ての被験者は包含・除外基準の審査を受けます。
    • 病歴、併用薬剤、人口統計データが記録されます。
    • 患者には事前設定された研究訪問スケジュール遵守の重要性が伝えられます。
    • 全ての被験者は糖尿病自己管理、自身の糖尿病デバイスの適切かつ安全な使用とそのトラブルシューティング、低血糖の予防・治療、病気の日の管理について評価と再教育を受けます。
    • 全ての被験者は、ハイブリッド閉ループシステムに承認された適切なインスリンを使用する必要があります。
    • 全ての参加者に14日間使用するブラインドCGMが提供されます。
    • スクリーニングのためにポイントオブケア（POC）A1cが測定されます。
    • PAGI-SYM（胃腸症状患者評価）スコア、GCSI（胃不全麻痺主要症状指標）、PAGI-QOL（生活の質）スコアが実施されます。
    • 全ての参加者には、胃排出評価に伝統的に使用される標準化食事摂取の選択肢が与えられます。参加者はCGM装着2日目から6日目の間に1日を選択し、8時間絶食後自宅でこれを摂取し、その後4時間は水以外経口摂取しません。

    リマインダーコール1

    • 胃排出研究試験食摂取に同意した参加者には、自宅試験食摂取前日に研究コーディネーターからリマインダーが送られます（手順マニュアルに詳細）。研究コーディネーターは説明書も確認します。

    ランダム化（対面訪問2）

    • ランダム化訪問はスクリーニング訪問から2週間以内に行われます。
    • ブラインドCGMを少なくとも7日間使用した被験者がランダム化されます。それ以外の被験者にはスクリーニング延長が提案され、それに応じてランダム化されます。
    • 被験者はコンピューター生成ランダム化スキームを使用し、研究用メドトロニック780G AIDシステム使用群または通常治療群（MDIまたは個人用インスリンポンプにCGMを併用）のいずれかに12週間ランダム化されます。
    • メドトロニック780G群にランダム化された被験者には、メドトロニック780G AIDシステムのポンプトレーニングが実施されます。
    • 通常治療群で個人用CGMを使用している参加者には、14日間使用するブラインドCGMが提供されます。
    • 通常治療群にランダム化されCGM未使用の被験者には、研究期間中メドトロニックGC4またはSimpleraが提供されます。
    • 病歴と薬剤の変更について審査されます。
    • 中央検査室によるA1c測定

    リマインダーコール2（介入群のみ） • 介入群には2日目にSmart Guardシステム起動のリマインダーが送られます。

    電話訪問1

    • これはランダム化後7±2日に行われます。
    • インスリン投与量調整および/またはポンプ設定のために、インスリン投与とCGMデータが審査されます。
    • 有害事象（AE）評価 電話訪問2
    • これはランダム化後14±3日に行われます。
    • 病歴と薬剤の変更について審査されます。
    • インスリン投与量調整および/またはポンプ設定のために、インスリン投与とCGMデータが審査されます。
    • AE評価 . 電話訪問3
    • これはランダム化後30±3日に行われます。
    • 病歴と薬剤の変更について審査されます。
    • インスリン投与量調整および/またはポンプ設定のために、インスリン投与とCGMデータが審査されます。
    • AE評価 電話訪問4
    • これはランダム化後60±3日に行われます。
    • 病歴と薬剤の変更について審査されます。
    • インスリン投与量調整および/またはポンプ設定のために、インスリン投与とCGMデータが審査されます。
    • AE評価

    リマインダーコール3

    • 通常治療群で個人用CGMを使用している参加者には、最終対面訪問2週間前にブラインドCGMを自己装着するようリマインダーが送られます。

    対面訪問3

    • これはランダム化後90±7日に行われます。

    • 病歴と薬剤の変更について審査されます。

    • インスリン投与量調整および/またはポンプ設定のために、インスリン投与とCGMデータが審査されます。

    • AE評価

    • PAGI-SYM（胃腸症状患者評価）スコア、GCSI（胃不全麻痺主要症状指標）、PAGI-QOL（生活の質）スコアが実施されます。

    • 中央検査室によるA1c測定

      • 統計計画 サンプルサイズ計算 1型糖尿病成人におけるCGMベース介入の既往研究に基づき、TIRの標準偏差（SD）は約10.4%と推定します。介入群（メドトロニック780Gシステム）と対照群（通常治療）間のベースラインからの変化（デルタ）TIRにおいて、臨床的に意味のある10%ポイントの差を検出することを目指し、両側α=0.05、検出力80%とします。2標本t検定（サンプルサイズが小さく母集団SDが未知であるため適切）を使用すると、群あたり必要なサンプルサイズは17名、合計34名の完了者となります。15%の脱落率を考慮し、40名（群あたり20名）をランダム化します。

    分析計画

    主要アウトカム 主要有効性エンドポイントは、ベースラインから3ヶ月間の範囲内時間（TIR；センサー血糖値70-180 mg/dL）割合の変化です。主要比較は、このベースライン（ランダム化前2週間のCGMデータを使用して計算）から3ヶ月（12週目前2週間のCGM）までの変化における群間差に焦点を当てます。独立2標本t検定（正規性仮定が満たされない場合はMann-Whitney U検定）を使用して、群間の主要アウトカムを比較します。

    複数時点でのCGMデータ利用可能性を考慮し、線形混合効果モデル（LMM）を使用して時間経過に伴うTIRの変化を分析します。これらのモデルには、参加者に対するランダム切片（被験者内相関を考慮）と、時間、治療群、およびそれらの交互作用に対する固定効果が含まれます。このアプローチにより、全体的な治療効果と時間×治療交互作用の両方を評価します。

    副次アウトカム

    副次アウトカムは、主要アウトカムと同様の統計的枠組みを使用して分析されます。具体的には、各副次エンドポイントのベースラインから3ヶ月までの変化を、独立2標本t検定（または正規性仮定が満たされない場合のMann-Whitney U検定などのノンパラメトリック代替法）を使用して2つのランダム化群（メドトロニック780G vs 通常治療）間で比較します。適切な場合、共分散分析（ANCOVA）モデルを使用してベースライン値を調整し精度を向上させます。

    安全性アウトカム 重度低血糖およびDKAイベントは2群間で比較されます。2群間のイベント発生率（%）およびイベント発生参加者数を計算します。2群間の有害事象も集計します。SHおよびDKAイベントは稀であり、本研究のサンプルサイズが小さいため、2群間の有害事象に対して正式な統計分析は実施しません。

    欠測データ処理 CGMデータ完全性：各14日間装着期間についてCGMデータ品質を評価します。記述目的では、≧50% CGM装着時間（≧7日間の完全データに相当）の閾値を使用してデータ完全性を特徴付けます。

    欠測アウトカムデータへのアプローチ：全てのランダム化参加者はITTフレームワーク下で分析に含められます。欠測CGMアウトカムデータについては、データがランダム欠測（MAR）であると仮定し、多重代入法または最尤推定法などの適切な統計手法を使用します。

    統計的有意性と解釈

    • 全ての仮説検定は両側検定とし、有意水準（α）を0.05に設定します。

    • 多重比較を含む副次および探索的アウトカムについては、偽発見率（FDR）をBenjamini-Hochberg法で制御し、タイプIエラーリスクを低減します。

    • 統計的有意性に関わらず、全ての点推定値について95%信頼区間（CI）を報告し、結果の精度と臨床的関連性を伝えます。

    • 適切な場合、p値以外の解釈を助けるために効果量（平均差、標準化効果量など）を報告します。

    研究デバイスと材料 • 両群の患者は自身のインスリンを使用します。

    • スクリーニング時、全ての参加者に14日間使用するブラインドCGMが提供されます。

    • 780G群にランダム化された参加者には、試験期間中のポンプとCGM消耗品が提供されます。
    • 通常治療群にランダム化された参加者は自身のインスリン投与方法を使用します
    • CGM未使用の参加者には、試験期間中CGM（メドトロニックGC4またはSimplera）が提供されます。
    • 通常治療群で個人用CGMを使用する参加者には、2つの異なる時点（ランダム化時および最終対面訪問2週間前）でブラインドCGMが提供されます。