Para estudiar la eficacia y seguridad de la bomba de insulina Medtronic 780G en personas con gastroparesia y diabetes tipo 1.

OBJETIVO DEL ESTUDIO Evaluar la eficacia (cambio en el tiempo pasado en 70-180 mg/dL, TIR) y la seguridad del Medtronic 780 G en comparación con la atención habitual en adultos con DT1 y gastroparesia.

RESULTADOS

Resultado principal Tiempo pasado en glucosa del sensor de 70-180 mg/dL

Resultados secundarios

1. HbA1c
2. Glucosa media
3. Porcentaje de tiempo pasado en rango de glucosa del sensor de 70-140 mg/dL (tiempo en rango objetivo estricto; TTIR)
4. Porcentaje de tiempo pasado en glucosa del sensor >180 mg/dL y >250 mg/dL
5. Porcentaje de tiempo pasado en glucosa del sensor <70 mg/dL y <54 mg/dL
6. Variabilidad de la glucosa (desviación estándar (DE) de la glucosa)

Resultados de Seguridad:

1. Hipoglucemia grave (SH)
2. Cetoacidosis diabética (DKA)

Resultados Exploratorios

1. Proporción de pacientes que logran HbA1c <7%
2. Proporción de pacientes que logran TIR >70%
3. Proporción de pacientes que logran HbA1c <7,5%
4. Proporción de pacientes que logran TITR >55%
5. Resultados primarios y secundarios por bolos/día (sin bolus o 1 por día frente a al menos 2 bolus/día)
6. Resultados reportados por el paciente (PRO): satisfacción con el dispositivo, angustia por diabetes, puntuación PAGI-SYM (Evaluación del paciente de síntomas gastrointestinales), GCSI (Índice de síntomas cardinales de la gastroparesia) y puntuación PAGI-QOL (Calidad de vida)

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este será un ensayo clínico prospectivo, abierto, aleatorizado con aleatorización 1:1 a un grupo de intervención que utiliza el sistema AID Medtronic 780G del estudio frente a la atención habitual (inyecciones múltiples diarias (MDI) o bomba de insulina junto con monitorización continua de glucosa (MCG) durante 12 semanas.

POBLACIÓN DEL ESTUDIO Criterios de inclusión

1. Edad ≥18 años
2. Diagnóstico de DT1 durante al menos 12 meses con régimen de insulina estable durante al menos 2 meses
3. HbA1c ≥8,0%
4. Diagnóstico de gastroparesia según la definición del Instituto Nacional de Salud (NIH) durante al menos 2 años.
5. Disposición a utilizar el sistema Medtronic 780G con Guardian Connect 4 o Simplera CGM.
6. Capacidad para proporcionar consentimiento informado antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo
7. Si se aleatoriza al grupo de atención habitual y ya está usando una bomba de insulina, debe estar dispuesto a usar la bomba solo en modo manual durante la duración del estudio

Criterios de exclusión

1. Edad <18 años
2. Uso actual de insulina inhalada (Afrezza)
3. Pacientes con DT1 que usan cualquier medicamento hipoglucemiante que no sea insulina en el momento del cribado
4. Embarazo, lactancia o deseo de quedar embarazada
5. Uso actual (≥ 2 semanas de uso continuo) de cualquier medicamento esteroideo, o tratamiento esteroideo prolongado anticipado (>4 semanas continuas), durante el período de estudio
6. Antecedentes de obstrucción del orificio gástrico u otras anomalías estructurales gastrointestinales
7. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 o en diálisis
8. Antecedentes de SH en los últimos 3 meses
9. Antecedentes de dos o más episodios de DKA que requirieron hospitalización en los últimos 12 meses
10. Cualquier condición médica (como enfermedad cardiovascular grave, malignidad, enfermedad hepática crónica) o psicosocial que haga a una persona no apta para el estudio a criterio de los investigadores
11. Uso de fármacos en investigación dentro de las 5 vidas medias previas al cribado

12. Uso actual de cannabis o antecedentes de síndrome de hiperémesis cannabinoide Criterios de retirada

    • La participación en esta investigación es voluntaria. Los sujetos pueden retirarse voluntariamente en cualquier momento. Al retirarse del estudio, el participante debe informar al equipo de investigación que desea retirarse. Un participante puede proporcionar al equipo de investigación la(s) razón(es) para abandonar el estudio, pero no está obligado a proporcionar su razón.
    • Los participantes serán retirados del estudio si quedan embarazadas, intentan activamente quedar embarazadas o a criterio de los investigadores debido a problemas de seguridad.
    • Después de la retirada, se darán instrucciones al participante sobre cómo regresar correcta y seguramente al régimen de tratamiento anterior. También se dan instrucciones sobre a quién contactar si surgen preguntas o inquietudes después de la retirada del estudio.
    • En el momento de la retirada, el participante de la investigación debe informar al equipo de investigación si permitirá el uso de su información de salud y datos recopilados por los investigadores.

    Sustitución de sujetos Los sujetos retirados no serán reemplazados. Sin embargo, se permite un nuevo cribado dentro del período de reclutamiento a criterio del investigador.

    Recordatorios Para minimizar la pérdida de seguimiento, se enviarán recordatorios (mensaje de texto, llamada telefónica o correo electrónico) a los participantes antes de cada visita clínica.

    PROCEDIMIENTOS DE VISITA:

    • En resumen, hay hasta tres visitas de investigación en persona y hasta cuatro visitas por llamada telefónica.

      • Antes de que se realice el cribado, se proporcionará a los sujetos información escrita sobre el ensayo y los procedimientos involucrados. Los sujetos serán informados completamente, tanto oralmente como por escrito, sobre sus responsabilidades y derechos mientras participan en el ensayo, así como sobre las posibles ventajas y desventajas al participar en este ensayo. Los sujetos tendrán la oportunidad de hacer preguntas y tendrán tiempo suficiente para considerar la participación. El proceso de consentimiento informado tendrá lugar antes de la visita de cribado. Antes de firmar el consentimiento informado, el investigador se asegurará de que el posible sujeto tenga pleno conocimiento de los procesos del estudio y la posibilidad de retirarse en cualquier momento durante el estudio.
      • Los sujetos que deseen inscribirse en el ensayo deben firmar y fechar el formulario de consentimiento informado para el ensayo antes de participar en cualquier procedimiento relacionado con el ensayo. A todos los sujetos se les proporcionará una copia del formulario de consentimiento informado firmado.

    Cribado (Visita 1 en persona)

    • A los sujetos se les asignará un número de sujeto único, que permanecerá igual durante todo el ensayo. El número del sujeto consistirá en 2 dígitos (ej. 01).

    • Todos los sujetos se someterán a una revisión de los criterios de inclusión y exclusión.
    • Se registrarán antecedentes médicos, medicamentos concomitantes y datos demográficos.
    • Se informará a los pacientes sobre la importancia del cumplimiento de los horarios de visita del estudio preestablecidos.
    • Todos los sujetos serán evaluados y reeducados sobre el autocontrol de la diabetes, el uso apropiado y seguro de sus propios dispositivos para la diabetes, y su solución de problemas, prevención y tratamiento de la hipoglucemia y manejo de días de enfermedad.
    • Todos los sujetos deben usar la insulina apropiada que esté aprobada para su sistema de circuito cerrado híbrido.
    • Se proporcionará un CGM cegado a todos los participantes para que lo usen durante 14 días.
    • Se obtendrá A1c en el punto de atención (POC) para el cribado.
    • Se administrarán la puntuación PAGI-SYM (Evaluación del paciente de síntomas gastrointestinales), GCSI (Índice de síntomas cardinales de la gastroparesia) y la puntuación PAGI-QOL (Calidad de vida).
    • A todos los participantes se les dará la opción de ingerir una comida estandarizada tradicionalmente utilizada para evaluar el vaciamiento gástrico. Los participantes elegirán un día entre el día 2 y el día 6 de uso del CGM, para ingerir esto en casa después de 8 horas de ayuno, seguido de nada por vía oral excepto agua durante las siguientes 4 horas.

    Llamada de recordatorio 1

    • Los participantes que acordaron ingerir la comida de prueba del estudio de vaciamiento gástrico serán recordados por el coordinador del estudio un día antes de la ingesta de la comida de prueba en casa (detalles en el manual de procedimientos). El coordinador del estudio también repasará el folleto de instrucciones.

    Aleatorización (Visita 2 en persona)

    • La visita de aleatorización se realizará dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de cribado.
    • Los sujetos que usen el CGM cegado durante al menos 7 días serán aleatorizados. Al resto se les ofrecerá una extensión de cribado y recibirán la aleatorización en consecuencia.
    • Los sujetos serán aleatorizados usando un esquema de aleatorización generado por computadora para recibir ya sea usando el sistema AID Medtronic 780G del estudio frente a la atención habitual, ya sea MDI o bomba de insulina personal junto con CGM durante 12 semanas.
    • Se llevará a cabo un entrenamiento de bomba para el sistema AID Medtronic 780G para aquellos aleatorizados al grupo Medtronic 780 G.
    • Se proporcionará un CGM cegado a aquellos participantes en el grupo de atención habitual que estén usando su CGM personal para que lo usen durante 14 días.
    • A aquellos que sean aleatorizados a la atención habitual y sean novatos en CGM se les proporcionará Medtronic GC 4 o Simplera durante la duración del estudio.
    • Se revisarán los antecedentes médicos y los medicamentos por cualquier cambio.
    • A1c vía Laboratorio Central

    Llamada de recordatorio 2 (solo para el grupo de intervención) • Al grupo de intervención se le recordará en el día 2 que encienda su sistema Smart Guard.

    Visita telefónica 1

    • Esto ocurrirá a los 7±2 días de la aleatorización.
    • Se revisarán los datos de administración de insulina y CGM para ajuste de dosis de insulina y/o configuración de la bomba.
    • Evaluación de EA Visita telefónica 2
    • Esto ocurrirá a los 14±3 días de la aleatorización.
    • Se revisarán los antecedentes médicos y los medicamentos por cualquier cambio.
    • Se revisarán los datos de administración de insulina y CGM para ajuste de dosis de insulina y/o configuración de la bomba.
    • Evaluación de EA. Visita telefónica 3
    • Esto ocurrirá a los 30±3 días de la aleatorización.
    • Se revisarán los antecedentes médicos y los medicamentos por cualquier cambio.
    • Se revisarán los datos de administración de insulina y CGM para ajuste de dosis de insulina y/o configuración de la bomba.
    • Evaluación de EA Visita telefónica 4
    • Esto ocurrirá después de 60±3 días de la aleatorización.
    • Se revisarán los antecedentes médicos y los medicamentos por cualquier cambio.
    • Se revisarán los datos de administración de insulina y CGM para ajuste de dosis de insulina y/o configuración de la bomba.
    • Evaluación de EA

    Llamada de recordatorio 3

    • Se recordará a los participantes en el grupo de atención habitual que estén usando su CGM personal que se apliquen el CGM cegado dos semanas antes de la última visita en persona.

    Visita 3 en persona

    • Esto ocurrirá después de 90±7 días de la aleatorización.

    • Se revisarán los antecedentes médicos y los medicamentos por cualquier cambio.

    • Se revisarán los datos de administración de insulina y CGM para ajuste de dosis de insulina y/o configuración de la bomba.

    • Evaluación de EA

    • Se administrarán la puntuación PAGI-SYM (Evaluación del paciente de síntomas gastrointestinales), GCSI (Índice de síntomas cardinales de la gastroparesia) y la puntuación PAGI-QOL (Calidad de vida).

    • A1c vía Laboratorio Central

      • PLAN ESTADÍSTICO Cálculo del tamaño de la muestra Basándonos en estudios previos de intervenciones basadas en CGM en adultos con DT1, estimamos que la desviación estándar (DE) de TIR es aproximadamente del 10,4%. Nuestro objetivo es detectar una diferencia clínicamente significativa de 10 puntos porcentuales en el cambio desde la línea base (delta) TIR entre el grupo de intervención (sistema Medtronic 780G) y el grupo control (atención habitual), con un alfa bilateral de 0,05 y un poder del 80%. Usando una prueba t de dos muestras (apropiada debido al tamaño de muestra pequeño y la DE poblacional desconocida), el tamaño de muestra requerido por grupo es de 17 participantes, totalizando 34 completadores. Para permitir una tasa de abandono del 15%, aleatorizaremos 40 participantes (20 por grupo).

    Plan de Análisis

    Resultado Principal El criterio de valoración de eficacia principal es el cambio en el porcentaje de tiempo en rango (TIR; glucosa del sensor 70-180 mg/dL) desde la línea base hasta los 3 meses. La comparación principal se centra en la diferencia entre grupos en este cambio desde la línea base (tiempo en rango calculado usando 2 semanas de datos de CGM antes de la aleatorización) hasta los 3 meses (2 semanas de CGM antes de la Semana 12). Se utilizará una prueba t de dos muestras independiente (o prueba U de Mann-Whitney si se violan los supuestos de normalidad) para comparar el resultado principal entre grupos.

    Dada la disponibilidad de datos de CGM en múltiples puntos temporales, se utilizarán modelos lineales de efectos mixtos (LMM) para analizar los cambios en TIR a lo largo del tiempo. Estos modelos incluirán interceptos aleatorios para los participantes (para tener en cuenta la correlación intra-sujeto) y efectos fijos para el tiempo, el grupo de tratamiento y su interacción. Este enfoque evaluará tanto los efectos generales del tratamiento como las interacciones tiempo por tratamiento.

    Resultados Secundarios

    Los resultados secundarios se analizarán utilizando un marco estadístico similar al resultado principal. Específicamente, los cambios desde la línea base hasta los 3 meses en cada criterio de valoración secundario se compararán entre los dos grupos aleatorizados (Medtronic 780G vs atención habitual) utilizando pruebas t de dos muestras independientes (o alternativas no paramétricas, como la prueba U de Mann-Whitney, cuando se violen los supuestos de normalidad). Cuando sea apropiado, se utilizarán modelos de análisis de covarianza (ANCOVA) para ajustar por los valores basales y mejorar la precisión.

    Resultados de Seguridad Los eventos de hipoglucemia grave y DKA se compararán entre los dos grupos. Calcularemos eventos (%) y número de participantes con el evento entre los dos grupos. También recopilaremos eventos adversos entre los dos grupos. No se realizará un análisis estadístico formal para eventos adversos entre los dos grupos dado que los eventos de SH y DKA son raros y el tamaño de muestra pequeño del estudio.

    Manejo de Datos Faltantes Completitud de Datos de CGM: Se evaluará la calidad de los datos de CGM para cada período de uso de 14 días. Para fines descriptivos, se utilizará un umbral de ≥50% de tiempo de uso de CGM (equivalente a ≥7 días completos de datos) para caracterizar la completitud de los datos.

    Enfoque para Datos de Resultado Faltantes: Todos los participantes aleatorizados se incluirán en el análisis bajo el marco ITT. Para datos de resultado de CGM faltantes, utilizaremos técnicas estadísticas apropiadas como imputación múltiple o estimación de máxima verosimilitud, asumiendo que los datos faltan al azar (MAR).

    Significación Estadística e Interpretación

    • Todas las pruebas de hipótesis serán de dos colas con un nivel de significancia (α) establecido en 0,05.

    • Para resultados secundarios y exploratorios que involucren comparaciones múltiples, se controlará la tasa de descubrimiento falso (FDR) utilizando el procedimiento de Benjamini-Hochberg para reducir el riesgo de error tipo I.

    • Se reportarán intervalos de confianza (IC) del 95% para todas las estimaciones puntuales para transmitir la precisión y relevancia clínica de los hallazgos, independientemente de la significancia estadística.

    • Se reportarán tamaños del efecto (por ejemplo, diferencias medias, tamaños del efecto estandarizados) donde sea apropiado para ayudar en la interpretación más allá de los valores p.

    DISPOSITIVOS Y MATERIALES DEL ESTUDIO • Los pacientes usarán su propia insulina en ambos grupos.

    • En el cribado todos los participantes recibirán CGM cegado durante 14 días.

    • Los participantes aleatorizados a 780 G recibirán suministros de bomba y CGM durante la duración del ensayo.
    • Los participantes aleatorizados a atención habitual usarán sus propios métodos de administración de insulina
    • A aquellos que sean novatos en CGM, se les proporcionará CGM (ya sea Medtronic GC4 o Simplera) durante todo el ensayo.
    • Los participantes en el grupo de atención habitual que usarán CGM personal recibirán CGM cegado en dos momentos diferentes: aleatorización y 2 semanas antes de la última visita en persona.