研究美敦力780G胰岛素泵在胃轻瘫合并1型糖尿病患者中的疗效与安全性。

研究目的 评估美敦力780G与常规治疗相比，在成人1型糖尿病合并胃轻瘫患者中的疗效（70-180 mg/dL范围内时间变化，TIR）和安全性。

结局指标

主要结局 传感器血糖在70-180 mg/dL范围内的时间

次要结局

1. 糖化血红蛋白（HbA1c）
2. 平均血糖
3. 传感器血糖在70-140 mg/dL范围内的时间百分比（严格目标范围内时间；TTIR）
4. 传感器血糖>180 mg/dL和>250 mg/dL的时间百分比
5. 传感器血糖<70 mg/dL和<54 mg/dL的时间百分比
6. 血糖变异性（血糖标准差）

安全性结局：

1. 严重低血糖（SH）
2. 糖尿病酮症酸中毒（DKA）

探索性结局

1. 达到HbA1c<7%的患者比例
2. 达到TIR>70%的患者比例
3. 达到HbA1c<7.5%的患者比例
4. 达到TITR>55%的患者比例
5. 按每日大剂量注射次数分组的主要和次要结局（无大剂量或每日1次 vs 每日至少2次）
6. 患者报告结局（PRO）：设备满意度、糖尿病困扰、PAGI-SYM（胃肠道症状患者评估）评分、GCSI（胃轻瘫主要症状指数）和PAGI-QOL（生活质量）评分

研究设计

本研究为前瞻性、开放标签、随机临床试验，按1:1随机分配至使用研究用美敦力780G AID系统的干预组或常规治疗组（每日多次注射或胰岛素泵联合连续血糖监测），持续12周。

研究人群 纳入标准

1. 年龄≥18岁
2. 1型糖尿病诊断至少12个月，且胰岛素治疗方案稳定至少2个月
3. HbA1c≥8.0%
4. 根据美国国立卫生研究院（NIH）定义诊断为胃轻瘫至少2年
5. 愿意使用美敦力780G系统，配备Guardian Connect 4或Simplera CGM
6. 在任何试验相关活动前能够提供知情同意
7. 若随机分配至常规治疗组且已使用胰岛素泵，应愿意在研究期间仅以手动模式使用泵

排除标准

1. 年龄<18岁
2. 当前使用吸入式胰岛素（Afrezza）
3. 筛选时除胰岛素外使用任何降糖药物的1型糖尿病患者
4. 妊娠、哺乳或计划妊娠
5. 研究期间当前使用（连续使用≥2周）任何类固醇药物，或预期长期类固醇治疗（连续>4周）
6. 胃出口梗阻或其他胃肠道结构异常病史
7. 估计肾小球滤过率（eGFR）<30或正在透析
8. 过去3个月内有严重低血糖病史
9. 过去12个月内发生两次或以上需要住院的糖尿病酮症酸中毒事件
10. 研究者判断存在任何医学（如严重心血管疾病、恶性肿瘤、慢性肝病）或社会心理状况使患者不适合参与研究
11. 筛选前5个半衰期内使用过研究性药物

12. 当前使用大麻或有大麻素剧吐综合征病史 退出标准

    • 参与本研究是自愿的。受试者可随时自愿退出。退出研究时，参与者应告知研究团队其希望退出。参与者可向研究团队提供退出原因，但非必须提供。
    • 若参与者怀孕、积极尝试怀孕或研究者出于安全考虑判断，将被退出研究。
    • 退出后，参与者将获得如何正确安全地恢复先前治疗方案的指导。同时提供退出研究后如有任何问题或疑虑应联系谁的说明。
    • 退出时，研究参与者应告知研究团队是否允许研究人员使用其健康信息和收集的数据。

    受试者替换 退出的受试者不会被替换。但经研究者判断，在招募期内允许重新筛选。

    提醒 为尽量减少失访，将在每次门诊访视前向参与者发送提醒（短信、电话或电子邮件）。

    访视程序：

    • 简而言之，最多有三次现场研究访视和最多四次电话访视。

      • 筛选前，将向受试者提供有关试验及涉及程序的书面信息。受试者将充分了解（口头和书面）参与试验期间的责任和权利，以及参与本试验可能的优势和劣势。受试者将有机会提问并有充足时间考虑参与。知情同意过程将在筛选访视前进行。签署知情同意书前，研究者将确保潜在受试者充分了解研究过程，以及研究期间随时退出的可能性。
      • 希望参加试验的受试者必须在参与任何试验相关程序前签署并注明日期。所有受试者将获得签署的知情同意书副本。

    筛选（第1次现场访视）

    • 受试者将被分配一个唯一的受试者编号，在整个试验期间保持不变。受试者编号将由2位数字组成（例如01）。

    • 所有受试者将接受纳入和排除标准审查。
    • 记录病史、合并用药和人口统计学数据。
    • 告知患者遵守预设研究访视时间表的重要性。
    • 所有受试者将接受评估和再教育，内容包括糖尿病自我管理、适当安全使用自己的糖尿病设备及其故障排除、低血糖的预防和治疗以及疾病日管理。
    • 所有受试者必须使用经批准用于其混合闭环系统的合适胰岛素。
    • 向所有参与者提供盲态CGM，使用14天。
    • 获取即时检验（POC）A1c用于筛选。
    • 进行PAGI-SYM（胃肠道症状患者评估）评分、GCSI（胃轻瘫主要症状指数）、PAGI-QOL（生活质量）评分。
    • 所有参与者将可选择摄入传统用于评估胃排空的标准餐。参与者将在CGM佩戴的第2天至第6天之间选择一天，在家禁食8小时后摄入此餐，随后4小时内除水外禁食。

    提醒电话1

    • 研究协调员将在家庭测试餐摄入前一天提醒同意摄入胃排空研究测试餐的参与者（详见程序手册）。研究协调员还将复习说明书。

    随机化（第2次现场访视）

    • 随机化访视将在筛选访视后2周内进行。
    • 使用盲态CGM至少7天的受试者将被随机化。其余受试者将获得筛选延期，并相应接受随机化。
    • 受试者将使用计算机生成的随机化方案随机分配，接受研究用美敦力780G AID系统或常规治疗（每日多次注射或个人胰岛素泵联合CGM），持续12周。
    • 对随机分配至美敦力780G组的受试者进行美敦力780G AID系统泵培训。
    • 向常规治疗组中使用个人CGM的参与者提供盲态CGM，使用14天。
    • 随机分配至常规治疗组且未使用过CGM的受试者将在研究期间获得美敦力GC4或Simplera。
    • 审查病史和药物是否有任何变化。
    • 通过中心实验室检测A1c

    提醒电话2（仅限干预组） • 干预组将在第2天被提醒开启其Smart Guard系统。

    电话访视1

    • 在随机化后7±2天进行。
    • 审查胰岛素输送和CGM数据以调整胰岛素剂量和/或泵设置。
    • 不良事件评估 电话访视2
    • 在随机化后14±3天进行。
    • 审查病史和药物是否有任何变化。
    • 审查胰岛素输送和CGM数据以调整胰岛素剂量和/或泵设置。
    • 不良事件评估。 电话访视3
    • 在随机化后30±3天进行。
    • 审查病史和药物是否有任何变化。
    • 审查胰岛素输送和CGM数据以调整胰岛素剂量和/或泵设置。
    • 不良事件评估 电话访视4
    • 在随机化后60±3天进行。
    • 审查病史和药物是否有任何变化。
    • 审查胰岛素输送和CGM数据以调整胰岛素剂量和/或泵设置。
    • 不良事件评估

    提醒电话3

    • 提醒常规治疗组中使用个人CGM的参与者在最后一次现场访视前两周自行佩戴盲态CGM。

    第3次现场访视

    • 在随机化后90±7天进行。

    • 审查病史和药物是否有任何变化。

    • 审查胰岛素输送和CGM数据以调整胰岛素剂量和/或泵设置。

    • 不良事件评估

    • 进行PAGI-SYM（胃肠道症状患者评估）评分、GCSI（胃轻瘫主要症状指数）、PAGI-QOL（生活质量）评分。

    • 通过中心实验室检测A1c

      • 统计计划 样本量计算 基于先前成人1型糖尿病患者CGM干预研究，我们估计TIR的标准差约为10.4%。我们旨在检测干预组（美敦力780G系统）与对照组（常规治疗）之间基线变化（Δ）TIR的临床意义差异为10个百分点，双侧α为0.05，把握度为80%。使用两样本t检验（由于样本量小且总体标准差未知，此方法合适），每组所需样本量为17名参与者，总计34名完成者。为允许15%的脱落率，我们将随机化40名参与者（每组20名）。

    分析计划

    主要结局 主要疗效终点是从基线到3个月范围内时间百分比（TIR；传感器血糖70-180 mg/dL）的变化。主要比较聚焦于两组间从基线（使用随机化前2周CGM数据计算的范围内时间）到3个月（第12周前2周CGM）的这一变化的组间差异。将使用独立两样本t检验（若正态性假设被违反则使用Mann-Whitney U检验）比较两组间的主要结局。

    鉴于在多个时间点可获得CGM数据，将使用线性混合效应模型分析TIR随时间的变化。这些模型将包括参与者的随机截距（以考虑受试者内相关性）以及时间、治疗组及其交互作用的固定效应。此方法将评估总体治疗效果和时间与治疗的交互作用。

    次要结局

    次要结局将使用与主要结局类似的统计框架进行分析。具体而言，每个次要终点从基线到3个月的变化将使用独立两样本t检验（或非参数替代方法，如Mann-Whitney U检验，当正态性假设被违反时）比较两个随机化组（美敦力780G vs 常规治疗）。适当时，将使用协方差分析模型调整基线值并提高精确度。

    安全性结局 比较两组间的严重低血糖和糖尿病酮症酸中毒事件。我们将计算两组间的事件（%）和发生事件的参与者数量。我们还将汇总两组间的不良事件。鉴于严重低血糖和糖尿病酮症酸中毒事件罕见且本研究样本量小，不对两组间的不良事件进行正式统计分析。

    缺失数据处理 CGM数据完整性：将评估每个14天佩戴期的CGM数据质量。出于描述目的，将使用≥50% CGM佩戴时间（相当于≥7整天数据）的阈值来表征数据完整性。

    缺失结局数据处理方法：所有随机化参与者将纳入ITT框架下的分析。对于缺失的CGM结局数据，我们将使用适当的统计技术，如多重插补或最大似然估计，假设数据随机缺失。

    统计显著性和解释

    • 所有假设检验均为双侧，显著性水平（α）设为0.05。

    • 对于涉及多重比较的次要和探索性结局，将使用Benjamini-Hochberg程序控制错误发现率以减少I类错误风险。

    • 将报告所有点估计的95%置信区间以传达结果的精确性和临床相关性，无论统计显著性如何。

    • 适当时将报告效应大小（如均数差、标准化效应大小），以帮助超越p值的解释。

    研究设备和材料 • 两组患者将使用自己的胰岛素。

    • 筛选时，所有参与者将获得盲态CGM使用14天。

    • 随机分配至780G组的参与者将在试验期间获得泵和CGM耗材。
    • 随机分配至常规治疗组的参与者将使用自己的胰岛素输送方法
    • 未使用过CGM的受试者将在整个试验期间获得CGM（美敦力GC4或Simplera）。
    • 常规治疗组中使用个人CGM的参与者将在两个不同时间点获得盲态CGM：随机化时和最后一次现场访视前2周。