Para Estudar a Eficácia e Segurança da Bomba de Insulina Medtronic 780G em Pessoas com Gastroparesia e Diabetes Tipo 1.

OBJETIVO DO ESTUDO Avaliar a eficácia (alteração no tempo gasto em 70-180 mg/dL, TIR) e segurança do Medtronic 780 G em comparação com os cuidados habituais em adultos com DT1 e gastroparesia.

RESULTADOS

Resultado principal Tempo gasto com glicose no sensor de 70-180 mg/dL

Resultados secundários

1. HbA1c
2. Glicose média
3. Percentagem de tempo gasto com glicose no sensor no intervalo de 70-140 mg/dL (tempo no intervalo alvo restrito; TTIR)
4. Percentagem de tempo gasto com glicose no sensor >180 mg/dL e >250 mg/dL
5. Percentagem de tempo gasto com glicose no sensor <70 mg/dL e <54 mg/dL
6. Variabilidade da glicose (desvio padrão (DP) da glicose)

Resultados de Segurança:

1. Hipoglicemia grave (SH)
2. Cetoacidose diabética (DKA)

Resultados Exploratórios

1. Proporção de doentes que atingem HbA1c <7%
2. Proporção de doentes que atingem TIR >70%
3. Proporção de doentes que atingem HbA1c <7,5%
4. Proporção de doentes que atingem TITR >55%
5. Resultados primários e secundários por bolus/dia (sem bolus ou 1 por dia vs pelo menos 2 bolus/dia)
6. Resultados reportados pelo doente (PRO): satisfação com o dispositivo, angústia relacionada com diabetes, pontuação PAGI-SYM (Avaliação do Doente de Sintomas GI), GCSI (Índice de Sintomas Cardinais da Gastroparesia) e pontuação PAGI-QOL (Qualidade de Vida)

DESENHO DO ESTUDO

Este será um ensaio clínico prospetivo, aberto, randomizado com randomização 1:1 para um grupo de intervenção utilizando o sistema AID Medtronic 780G do estudo versus cuidados habituais (múltiplas injeções diárias (MDI) ou bomba de insulina juntamente com monitorização contínua da glicose (CGM) durante 12 semanas.

POPULAÇÃO DO ESTUDO Critérios de inclusão

1. Idade ≥18 anos
2. Diagnóstico de DT1 há pelo menos 12 meses com regime de insulina estável há pelo menos 2 meses
3. HbA1c ≥8,0%
4. Diagnóstico de gastroparesia de acordo com a definição do Instituto Nacional de Saúde (NIH) há pelo menos 2 anos.
5. Disposição para utilizar o sistema Medtronic 780G com Guardian Connect 4 ou Simplera CGM.
6. Capacidade para fornecer consentimento informado antes de qualquer atividade relacionada com o ensaio
7. Se randomizado para o grupo de cuidados habituais e já estiver a utilizar uma bomba de insulina, deve estar disposto a utilizar a bomba apenas em modo manual durante a duração do estudo

Critérios de exclusão

1. Idade <18 anos
2. Utilização atual de insulina inalada (Afrezza)
3. Doentes com DT1 a utilizar quaisquer medicamentos hipoglicemiantes além da insulina no momento do rastreio
4. Gravidez, amamentação, ou desejo de engravidar
5. Utilização atual (≥ 2 semanas de uso contínuo) de qualquer medicamento esteroide, ou tratamento esteroide prolongado antecipado (>4 semanas continuamente), durante o período do estudo
6. Histórico de obstrução do orifício gástrico ou outras anomalias estruturais gastrointestinais
7. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <30 ou em diálise
8. Histórico de SH nos últimos 3 meses
9. Histórico de dois ou mais episódios de DKA que exigiram hospitalização nos últimos 12 meses
10. Quaisquer condições médicas (como doença cardiovascular grave, malignidade, doença hepática crónica) ou psicossociais que tornem uma pessoa inadequada para o estudo, a critério dos investigadores
11. Utilização de fármacos em investigação dentro de 5 meias-vidas antes do rastreio

12. Utilização atual de cannabis ou histórico de síndrome de hiperemese canabinoide Critérios de retirada

    • A participação nesta investigação é voluntária. Os sujeitos podem retirar-se à vontade a qualquer momento. Ao retirar-se do estudo, o participante deve informar a equipa de investigação de que deseja retirar-se. Um participante pode fornecer à equipa de investigação o(s) motivo(s) para sair do estudo, mas não é obrigado a fornecer o seu motivo.
    • Os participantes serão retirados do estudo se engravidarem, tentarem ativamente engravidar ou, a critério dos investigadores, devido a preocupações de segurança.
    • Após a retirada, serão dadas instruções ao participante sobre como regressar correta e seguramente ao regime de tratamento anterior. Também são dadas instruções sobre quem contactar se surgirem dúvidas ou preocupações após a retirada do estudo.
    • No momento da retirada, o participante da investigação deve informar a equipa de investigação se permite a utilização da sua informação de saúde e dados recolhidos pelos investigadores.

    Substituição do sujeito Os sujeitos retirados não serão substituídos. No entanto, o re-rastreio é permitido dentro do período de recrutamento, a critério do investigador.

    Lembretes Para minimizar a perda de seguimento, serão enviados lembretes (mensagem de texto, chamada telefónica ou email) aos participantes antes de cada visita clínica.

    PROCEDIMENTOS DAS VISITAS:

    • Em resumo, existem até três visitas de investigação presenciais e até quatro visitas por chamada telefónica.

      • Antes de ocorrer o rastreio, serão fornecidas aos sujeitos informações escritas sobre o ensaio e os procedimentos envolvidos. Os sujeitos serão totalmente informados, oralmente e por escrito, sobre as suas responsabilidades e direitos enquanto participam no ensaio, bem como sobre possíveis vantagens e desvantagens ao participar neste ensaio. Os sujeitos terão a oportunidade de fazer perguntas e terão tempo suficiente para considerar a participação. O processo de consentimento informado ocorrerá antes da visita de rastreio. Antes de assinar o consentimento informado, o investigador certificar-se-á de que o potencial sujeito tem pleno conhecimento dos processos do estudo e da possibilidade de retirada a qualquer momento durante o estudo.
      • Os sujeitos que desejem inscrever-se no ensaio devem assinar e datar o formulário de consentimento informado para o ensaio antes de participar em quaisquer procedimentos relacionados com o ensaio. A todos os sujeitos será fornecido um cópia do formulário de consentimento informado assinado.

    Rastreio (Visita 1 presencial)

    • Aos sujeitos será atribuído um número de sujeito único, que permanecerá o mesmo durante todo o ensaio. O número do sujeito consistirá em 2 dígitos (ex. 01).

    • Todos os sujeitos serão submetidos a revisão dos critérios de inclusão e exclusão.
    • Serão registados histórico médico, medicação concomitante e dados demográficos.
    • Será dito aos doentes a importância do cumprimento dos horários pré-definidos das visitas do estudo.
    • Todos os sujeitos serão avaliados e reeducados sobre autogestão da diabetes, utilização apropriada e segura dos seus próprios dispositivos para diabetes, e respetiva resolução de problemas, prevenção e tratamento de hipoglicemia e gestão de dias de doença.
    • Todos os sujeitos devem utilizar a insulina apropriada que é aprovada para o seu sistema de circuito híbrido fechado.
    • Será fornecido um CGM cego a todos os participantes para ser utilizado durante 14 dias.
    • Será obtido A1c de ponto de cuidado (POC) para rastreio.
    • Serão administradas pontuações PAGI-SYM (Avaliação do Doente de Sintomas GI), GCSI (Índice de Sintomas Cardinais da Gastroparesia), PAGI-QOL (Qualidade de Vida).
    • A todos os participantes será dada a opção de ingerir uma refeição padronizada tradicionalmente utilizada para avaliar o esvaziamento gástrico. Os participantes escolherão um dia entre o dia 2 e o dia 6 de uso do CGM, para ingerir isto em casa após 8 horas de jejum, seguido de nada por via oral exceto água durante as próximas 4 horas.

    Lembrete de Chamada 1

    • Os participantes que concordaram em ingerir a refeição de teste de estudo de esvaziamento gástrico serão lembrados pelo coordenador do estudo um dia antes da ingestão da refeição de teste em casa (detalhes no Manual de Procedimentos). O coordenador do estudo também revisitará o folheto de instruções.

    Randomização (Visita 2 presencial)

    • A visita de randomização será feita dentro de 2 semanas a partir da visita de rastreio.
    • Serão randomizados os sujeitos que utilizarem o CGM cego durante pelo menos 7 dias. Os restantes serão oferecidos uma extensão de rastreio e receberão randomização em conformidade.
    • Os sujeitos serão randomizados utilizando um esquema de randomização gerado por computador para receber ou o sistema AID Medtronic 780G do estudo versus cuidados habituais, seja MDI ou bomba de insulina pessoal juntamente com CGM durante 12 semanas.
    • Será realizada Formação em Bomba para o sistema AID Medtronic 780G para aqueles randomizados para o grupo Medtronic 780 G.
    • Será fornecido um CGM cego àqueles participantes no grupo de cuidados habituais que estão a utilizar o seu CGM pessoal para ser utilizado durante 14 dias.
    • Aqueles que forem randomizados para cuidados habituais e são inexperientes em CGM serão fornecidos Medtronic GC 4 ou Simplera para a duração do estudo.
    • O histórico médico e a medicação serão revistos para quaisquer alterações.
    • A1c via Laboratório Central

    Lembrete de Chamada 2 (apenas para grupo de intervenção) • O grupo de intervenção será lembrado no dia 2 para ligar o seu sistema Smart Guard.

    Visita Telefónica 1

    • Isto ocorrerá aos 7±2 dias da randomização.
    • Os dados de entrega de insulina e CGM serão revistos para ajuste de dose de insulina e/ou configurações da bomba.
    • Avaliação de AE Visita Telefónica 2
    • Isto ocorrerá aos 14±3 dias da randomização.
    • O histórico médico e a medicação serão revistos para quaisquer alterações.
    • Os dados de entrega de insulina e CGM serão revistos para ajuste de dose de insulina e/ou configurações da bomba.
    • Avaliação de AE . Visita Telefónica 3
    • Isto ocorrerá aos 30±3 dias da randomização.
    • O histórico médico e a medicação serão revistos para quaisquer alterações.
    • Os dados de entrega de insulina e CGM serão revistos para ajuste de dose de insulina e/ou configurações da bomba.
    • Avaliação de AE Visita Telefónica 4
    • Isto ocorrerá após 60±3 dias da randomização.
    • O histórico médico e a medicação serão revistos para quaisquer alterações.
    • Os dados de entrega de insulina e CGM serão revistos para ajuste de dose de insulina e/ou configurações da bomba.
    • Avaliação de AE

    Lembrete de Chamada 3

    • Os participantes no grupo de cuidados habituais que estão a utilizar o seu CGM pessoal serão lembrados para auto-aplicar CGM cego duas semanas antes da última visita presencial.

    Visita 3 presencial

    • Isto ocorrerá após 90±7 dias da randomização.

    • O histórico médico e a medicação serão revistos para quaisquer alterações.

    • Os dados de entrega de insulina e CGM serão revistos para ajuste de dose de insulina e/ou configurações da bomba.

    • Avaliação de AE

    • Serão administradas pontuações PAGI-SYM (Avaliação do Doente de Sintomas GI), GCSI (Índice de Sintomas Cardinais da Gastroparesia), PAGI-QOL (Qualidade de Vida).

    • A1c via Laboratório Central

      • PLANO ESTATÍSTICO Cálculo do tamanho da amostra Com base em estudos anteriores de intervenções baseadas em CGM em adultos com DT1, estimamos que o desvio padrão (DP) do TIR seja aproximadamente 10,4%. Pretendemos detetar uma diferença clinicamente significativa de 10 pontos percentuais na alteração desde a linha de base (delta) TIR entre o grupo de intervenção (sistema Medtronic 780G) e o grupo de controlo (cuidados habituais), com um alfa bilateral de 0,05 e 80% de poder. Utilizando um teste t de duas amostras (apropriado devido ao pequeno tamanho da amostra e DP populacional desconhecido), o tamanho da amostra necessário por grupo é de 17 participantes, totalizando 34 completadores. Para permitir uma taxa de abandono de 15%, randomizaremos 40 participantes (20 por grupo).

    Plano de Análise

    Resultado Primário O endpoint de eficácia primário é a alteração na percentagem de tempo no intervalo (TIR; glicose no sensor 70-180 mg/dL) desde a linha de base até aos 3 meses. A comparação principal foca-se na diferença entre grupos nesta alteração desde a linha de base (tempo no intervalo calculado usando 2 semanas de dados CGM antes da randomização) até aos 3 meses (2 semanas de CGM antes da Semana 12). Um teste t de duas amostras independente (ou teste U de Mann-Whitney se as suposições de normalidade forem violadas) será utilizado para comparar o resultado primário entre grupos.

    Dada a disponibilidade de dados CGM em múltiplos pontos temporais, modelos lineares de efeitos mistos (LMMs) serão utilizados para analisar alterações no TIR ao longo do tempo. Estes modelos incluirão interceptos aleatórios para participantes (para contabilizar a correlação intra-sujeito) e efeitos fixos para tempo, grupo de tratamento, e sua interação. Esta abordagem avaliará tanto efeitos globais do tratamento como interações tempo-por-tratamento.

    Resultados Secundários

    Os resultados secundários serão analisados utilizando uma estrutura estatística semelhante ao resultado primário. Especificamente, alterações desde a linha de base até aos 3 meses em cada endpoint secundário serão comparadas entre os dois grupos randomizados (Medtronic 780G vs cuidados habituais) utilizando testes t de duas amostras independentes (ou alternativas não paramétricas, como o teste U de Mann-Whitney, quando as suposições de normalidade forem violadas). Quando apropriado, modelos de análise de covariância (ANCOVA) serão utilizados para ajustar valores basais e melhorar a precisão.

    Resultados de Segurança Eventos de hipoglicemia grave e DKA serão comparados entre os dois grupos. Calcularemos eventos (%) e número de participantes com o evento entre os dois grupos. Também preencheremos eventos adversos entre os dois grupos. Nenhuma análise estatística formal será conduzida para eventos adversos entre os dois grupos, dado que eventos SH e DKA são raros e o pequeno tamanho da amostra do estudo.

    Tratamento de Dados em Falta Completude dos Dados CGM: A qualidade dos dados CGM será avaliada para cada período de uso de 14 dias. Para fins descritivos, um limiar de ≥50% de tempo de uso de CGM (equivalente a ≥7 dias completos de dados) será utilizado para caracterizar a completude dos dados.

    Abordagem a Dados de Resultado em Falta: Todos os participantes randomizados serão incluídos na análise no âmbito do framework ITT. Para dados de resultado CGM em falta, utilizaremos técnicas estatísticas apropriadas como imputação múltipla ou estimativa de máxima verosimilhança, assumindo que os dados estão em falta aleatoriamente (MAR).

    Significância Estatística e Interpretação

    • Todos os testes de hipóteses serão bicaudais com um nível de significância (α) definido em 0,05.

    • Para resultados secundários e exploratórios envolvendo múltiplas comparações, a taxa de descoberta falsa (FDR) será controlada utilizando o procedimento de Benjamini-Hochberg para reduzir o risco de erro tipo I.

    • Intervalos de confiança (IC) de 95% serão reportados para todas as estimativas pontuais para transmitir a precisão e relevância clínica dos achados, independentemente da significância estatística.

    • Tamanhos de efeito (ex., diferenças médias, tamanhos de efeito padronizados) serão reportados onde apropriado para auxiliar a interpretação além dos valores-p.

    DISPOSITIVOS E MATERIAIS DO ESTUDO • Os doentes utilizarão a sua própria insulina em ambos os grupos.

    • No rastreio, todos os participantes receberão CGM cego durante 14 dias.

    • Os participantes randomizados para 780 G receberão bomba e suprimentos de CGM para a duração do ensaio.
    • Os participantes randomizados para cuidados habituais utilizarão os seus próprios métodos de entrega de insulina
    • Aqueles que são inexperientes em CGM, serão fornecidos com CGM (ou Medtronic GC4 ou Simplera) durante todo o ensaio.
    • Os participantes no grupo de cuidados habituais que utilizarão CGM pessoal receberão CGM cego em dois pontos temporais diferentes: randomização e 2 semanas antes da última visita presencial.