Zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pompy insulinowej Medtronic 780G u osób z gastroparezą i cukrzycą typu 1.

CELE BADANIA Ocena skuteczności (zmiana czasu spędzonego w zakresie 70-180 mg/dL, TIR) i bezpieczeństwa systemu Medtronic 780G w porównaniu ze standardową opieką u dorosłych z cukrzycą typu 1 i gastroparezą.

WYNIKI

Wynik pierwszorzędowy Czas spędzony w zakresie glikemii czujnikowej 70-180 mg/dL

Wyniki drugorzędowe

1. HbA1c
2. Średnie stężenie glukozy
3. Procent czasu spędzonego w zakresie glikemii czujnikowej 70-140 mg/dL (czas w wąskim zakresie docelowym; TTIR)
4. Procent czasu spędzonego w zakresie glikemii czujnikowej >180 mg/dL i >250 mg/dL
5. Procent czasu spędzonego w zakresie glikemii czujnikowej <70 mg/dL i <54 mg/dL
6. Zmienność glikemii (odchylenie standardowe (SD) glikemii)

Wyniki bezpieczeństwa:

1. Ciężka hipoglikemia (SH)
2. Kwasica ketonowa (DKA)

Wyniki eksploracyjne

1. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c <7%
2. Odsetek pacjentów osiągających TIR >70%
3. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c <7,5%
4. Odsetek pacjentów osiągających TITR >55%
5. Wyniki pierwszorzędowe i drugorzędowe według liczby bolusów/dzień (brak bolusa lub 1 na dzień vs co najmniej 2 bolusy/dzień)
6. Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO): satysfakcja z urządzenia, dystres cukrzycowy, wynik PAGI-SYM (ocena objawów ze strony przewodu pokarmowego przez pacjenta), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) i PAGI-QOL (jakość życia)

PROJEKT BADANIA

To prospektywne, otwarte, randomizowane badanie kliniczne z randomizacją 1:1 do grupy interwencyjnej stosującej badany system Medtronic 780G AID versus standardowa opieka (wielokrotne wstrzyknięcia dożylne (MDI) lub pompa insulinowa wraz z ciągłym monitorowaniem glikemii (CGM)) przez 12 tygodni.

POPULACJA BADANA Kryteria włączenia

1. Wiek ≥18 lat
2. Rozpoznanie cukrzycy typu 1 przez co najmniej 12 miesięcy ze stabilnym schematem insulinoterapii przez co najmniej 2 miesiące
3. HbA1c ≥8,0%
4. Rozpoznanie gastroparezy według definicji National Institute of Health (NIH) przez co najmniej 2 lata.
5. Gotowość do stosowania systemu Medtronic 780G z Guardian Connect 4 lub Simplera CGM.
6. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody przed jakimikolwiek działaniami związanymi z badaniem
7. W przypadku randomizacji do grupy standardowej opieki i już stosującej pompę insulinową, gotowość do używania pompy tylko w trybie ręcznym przez czas trwania badania

Kryteria wykluczenia

1. Wiek <18 lat
2. Aktualne stosowanie insuliny wziewnej (Afrezza)
3. Pacjenci z cukrzycą typu 1 stosujący w momencie badania przesiewowego jakiekolwiek leki obniżające glikemię inne niż insulina
4. Ciaża, karmienie piersią lub chęć zajścia w ciążę
5. Aktualne stosowanie (≥2 tygodnie ciągłego stosowania) jakichkolwiek leków steroidowych lub przewidywane długotrwałe leczenie steroidami (>4 tygodnie ciągle) w okresie badania
6. Wywiad niedrożności odźwiernika lub innych nieprawidłowości strukturalnych przewodu pokarmowego
7. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 lub dializoterapia
8. Wywiad SH w ciągu ostatnich 3 miesięcy
9. Wywiad dwóch lub więcej epizodów DKA wymagających hospitalizacji w ciągu ostatnich 12 miesięcy
10. Jakiekolwiek schorzenia medyczne (np. ciężka choroba sercowo-naczyniowa, nowotwór, przewlekła choroba wątroby) lub psychospołeczne, które według uznania badaczy dyskwalifikują osobę z badania
11. Stosowanie leków badanych w ciągu 5 okresów półtrwania przed badaniem przesiewowym

12. Aktualne stosowanie konopi lub wywiad zespołu hiperemetycznego kannabinoidów Kryteria wycofania

    • Udział w tym badaniu jest dobrowolny.
      Uczestnicy mogą zrezygnować w dowolnym momencie.
      Rezygnując z badania, uczestnik powinien poinformować zespół badawczy o chęci wycofania.
      Uczestnik może podać zespół badawczy powód(y) opuszczenia badania, ale nie jest zobowiązany do podania przyczyny.
    • Uczestnicy zostaną wycofani z badania, jeśli zajdą w ciążę, aktywnie będą starać się o ciążę lub według oceny badaczy ze względów bezpieczeństwa.
    • Po wycofaniu uczestnik otrzyma instrukcje, jak prawidłowo i bezpiecznie powrócić do poprzedniego schematu leczenia.
      Podane zostaną również instrukcje, do kogo się zwrócić w przypadku jakichkolwiek pytań lub wątpliwości pojawiających się po wycofaniu z badania.
    • W momencie wycofania uczestnik badania powinien poinformować zespół badawczy, czy wyraża zgodę na wykorzystanie swoich danych zdrowotnych i zebranych danych przez badaczy.

    Zastępowanie uczestników Wycofani uczestnicy nie będą zastępowani.
    Jednak ponowne badanie przesiewowe jest dozwolone w okresie rekrutacji według uznania badacza.

    Przypomnienia Aby zminimalizować utratę uczestników do obserwacji, przypomnienia (SMS, telefon lub e-mail) będą wysyłane do uczestników przed każdą wizytą w klinice.

    PROCEDURY WIZYT:

    • W skrócie, przewiduje się do trzech osobistych wizyt badawczych i do czterech wizyt telefonicznych.

      • Przed badaniem przesiewowym uczestnicy otrzymają pisemną informację o badaniu i związanych z nim procedurach.
        Uczestnicy zostaną w pełni poinformowani, ustnie i pisemnie, o swoich obowiązkach i prawach podczas udziału w badaniu, a także o możliwych korzyściach i wadach uczestnictwa.
        Uczestnicy będą mieli możliwość zadawania pytań i odpowiednią ilość czasu na rozważenie udziału.
        Proces wyrażania świadomej zgody odbędzie się przed wizytą przesiewową.
        Przed podpisaniem świadomej zgody badacz upewni się, że potencjalny uczestnik ma pełną wiedzę o procesach badania i możliwości wycofania się w dowolnym momencie.
      • Uczestnicy chcący wziąć udział w badaniu muszą podpisać i datować formularz świadomej zgody przed udziałem w jakichkolwiek procedurach związanych z badaniem.
        Wszyscy uczestnicy otrzymają kopię podpisanego formularza świadomej zgody.

    Badanie przesiewowe (Wizyta 1 osobista)

    • Uczestnikom zostanie przypisany unikalny numer, który pozostanie niezmieniony przez całe badanie.
    Numer uczestnika będzie składał się z 2 cyfr (np. 01).

    • Wszyscy uczestnicy przejdą weryfikację kryteriów włączenia i wykluczenia.
    • Zostanie zebrany wywiad medyczny, dane o przyjmowanych lekach i dane demograficzne.
    • Pacjentom zostanie wyjaśnione znaczenie przestrzegania ustalonych harmonogramów wizyt.
    • Wszyscy uczestnicy zostaną ocenieni i ponownie przeszkoleni w zakresie samokontroli cukrzycy, prawidłowego i bezpiecznego używania własnych urządzeń do cukrzycy oraz rozwiązywania problemów, zapobiegania i leczenia hipoglikemii oraz postępowania w dni choroby.
    • Wszyscy uczestnicy muszą stosować odpowiednią insulinę zatwierdzoną dla ich hybrydowego systemu zamkniętej pętli.
    • Wszyscy uczestnicy otrzymają zaślepiony CGM do użytku przez 14 dni.
    • Do badania przesiewowego zostanie pobrany HbA1c metodą point of care (POC).
    • Zostaną przeprowadzone kwestionariusze: PAGI-SYM (ocena objawów ze strony przewodu pokarmowego przez pacjenta), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index), PAGI-QOL (jakość życia).
    • Wszyscy uczestnicy otrzymają możliwość spożycia standaryzowanego posiłku tradycyjnie używanego do oceny opróżniania żołądka.
      Uczestnicy wybiorą dzień między 2. a 6. dniem noszenia CGM na spożycie tego posiłku w domu po 8 godzinach postu, a następnie nic doustnie poza wodą przez kolejne 4 godziny.

    Przypomnienie telefoniczne 1

    • Uczestnicy, którzy wyrazili zgodę na spożycie testowego posiłku do badania opróżniania żołądka, otrzymają przypomnienie od koordynatora badania dzień przed domowym spożyciem posiłku (szczegóły w Podręczniku procedur).
    Koordynator przejdzie również przez ulotkę instrukcją.

    Randomizacja (Wizyta 2 osobista)

    • Wizyta randomizacyjna odbędzie się w ciągu 2 tygodni od wizyty przesiewowej.
    • Uczestnicy, którzy używali zaślepionego CGM przez co najmniej 7 dni, zostaną zrandomizowani.
      Pozostałym zaproponuje się przedłużenie badania przesiewowego i otrzymają randomizację odpowiednio.
    • Uczestnicy zostaną zrandomizowani przy użyciu komputerowo generowanego schematu randomizacji do stosowania badanego systemu Medtronic 780G AID versus standardowej opieki, MDI lub osobistej pompy insulinowej wraz z CGM przez 12 tygodni.
    • Dla osób zrandomizowanych do grupy Medtronic 780G zostanie przeprowadzone szkolenie z pompy systemu Medtronic 780G AID.
    • Uczestnicy w grupie standardowej opieki, którzy używają osobistego CGM, otrzymają zaślepiony CGM do użytku przez 14 dni.
    • Osoby zrandomizowane do standardowej opieki, które nie miały wcześniej styczności z CGM, otrzymają Medtronic GC 4 lub Simplera na czas trwania badania.
    • Wywiad medyczny i leki zostaną przejrzane pod kątem jakichkolwiek zmian.
    • HbA1c z laboratorium centralnego

    Przypomnienie telefoniczne 2 (tylko grupa interwencyjna) • Grupa interwencyjna otrzyma przypomnienie w dniu 2 o włączeniu systemu Smart Guard.

    Wizyta telefoniczna 1

    • Odbędzie się 7±2 dni po randomizacji.
    • Dane z podaży insuliny i CGM zostaną przejrzane w celu ewentualnej korekty dawki insuliny i/lub ustawień pompy.
    • Ocena zdarzeń niepożądanych (AE) Wizyta telefoniczna 2
    • Odbędzie się 14±3 dni po randomizacji.
    • Wywiad medyczny i leki zostaną przejrzane pod kątem jakichkolwiek zmian.
    • Dane z podaży insuliny i CGM zostaną przejrzane w celu ewentualnej korekty dawki insuliny i/lub ustawień pompy.
    • Ocena AE. Wizyta telefoniczna 3
    • Odbędzie się 30±3 dni po randomizacji.
    • Wywiad medyczny i leki zostaną przejrzane pod kątem jakichkolwiek zmian.
    • Dane z podaży insuliny i CGM zostaną przejrzane w celu ewentualnej korekty dawki insuliny i/lub ustawień pompy.
    • Ocena AE Wizyta telefoniczna 4
    • Odbędzie się po 60±3 dniach od randomizacji.
    • Wywiad medyczny i leki zostaną przejrzane pod kątem jakichkolwiek zmian.
    • Dane z podaży insuliny i CGM zostaną przejrzane w celu ewentualnej korekty dawki insuliny i/lub ustawień pompy.
    • Ocena AE

    Przypomnienie telefoniczne 3

    • Uczestnicy w grupie standardowej opieki, którzy używają osobistego CGM, otrzymają przypomnienie o samodzielnym założeniu zaślepionego CGM na dwa tygodnie przed ostatnią wizytą osobistą.

    Wizyta 3 osobista

    • Odbędzie się po 90±7 dniach od randomizacji.

    • Wywiad medyczny i leki zostaną przejrzane pod kątem jakichkolwiek zmian.

    • Dane z podaży insuliny i CGM zostaną przejrzane w celu ewentualnej korekty dawki insuliny i/lub ustawień pompy.

    • Ocena AE

    • Zostaną przeprowadzone kwestionariusze: PAGI-SYM (ocena objawów ze strony przewodu pokarmowego przez pacjenta), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index), PAGI-QOL (jakość życia).

    • HbA1c z laboratorium centralnego

      • PLAN STATYSTYCZNY Obliczenie wielkości próby Na podstawie wcześniejszych badań interwencji opartych na CGM u dorosłych z cukrzycą typu 1 szacujemy, że odchylenie standardowe (SD) TIR wynosi około 10,4%.
        Celem jest wykrycie klinicznie istotnej różnicy 10 punktów procentowych w zmianie od wartości wyjściowej (delta) TIR między grupą interwencyjną (system Medtronic 780G) a grupą kontrolną (standardowa opieka), przy dwustronnym alfa 0,05 i mocy 80%.
        Używając testu t dla dwóch prób (odpowiedniego ze względu na małą próbę i nieznane SD populacji), wymagana wielkość próby na grupę wynosi 17 uczestników, łącznie 34 ukończonych.
        Aby uwzględnić 15% wskaźnik wycofania, zrandomizujemy 40 uczestników (20 na grupę).

    Plan analizy

    Wynik pierwszorzędowy Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest zmiana procentowego czasu w zakresie (TIR; glikemia czujnikowa 70-180 mg/dL) od wartości wyjściowej do 3 miesięcy.
    Główne porównanie skupia się na różnicy międzygrupowej w tej zmianie od wartości wyjściowej (czas w zakresie obliczony przy użyciu 2 tygodni danych CGM przed randomizacją) do 3 miesięcy (2 tygodnie CGM przed 12. tygodniem).
    Do porównania wyniku pierwszorzędowego między grupami zostanie użyty niezależny test t dla dwóch prób (lub test U Manna-Whitneya, jeśli założenia normalności zostaną naruszone).

    Biorąc pod uwagę dostępność danych CGM w wielu punktach czasowych, do analizy zmian TIR w czasie zostaną użyte liniowe modele mieszanych efektów (LMM).
    Modele te będą zawierały losowe punkty przecięcia dla uczestników (aby uwzględnić korelację wewnątrzpodmiotową) oraz efekty stałe dla czasu, grupy leczenia i ich interakcji.
    To podejście oceni zarówno ogólne efekty leczenia, jak i interakcje czas-leczenie.

    Wyniki drugorzędowe

    Wyniki drugorzędowe będą analizowane przy użyciu podobnych ram statystycznych jak wynik pierwszorzędowy.
    Konkretnie, zmiany od wartości wyjściowej do 3 miesięcy w każdym punkcie końcowym drugorzędowym będą porównywane między dwiema zrandomizowanymi grupami (Medtronic 780G vs standardowa opieka) przy użyciu niezależnych testów t dla dwóch prób (lub alternatyw nieparametrycznych, takich jak test U Manna-Whitneya, gdy założenia normalności zostaną naruszone).
    W miarę możliwości do korekty wartości wyjściowych i poprawy precyzji zostaną użyte modele analizy kowariancji (ANCOVA).

    Wyniki bezpieczeństwa Zdarzenia ciężkiej hipoglikemii i DKA będą porównywane między dwiema grupami.
    Obliczymy zdarzenia (%) i liczbę uczestników ze zdarzeniem między grupami.
    Zgromadzimy również zdarzenia niepożądane między grupami.
    Nie zostanie przeprowadzona formalna analiza statystyczna zdarzeń niepożądanych między grupami, biorąc pod uwagę, że zdarzenia SH i DKA są rzadkie, a próba badania jest mała.

    Postępowanie z brakującymi danymi Kompletność danych CGM: Jakość danych CGM będzie oceniana dla każdego 14-dniowego okresu noszenia.
    Do celów opisowych próg ≥50% czasu noszenia CGM (odpowiadający ≥7 pełnym dniom danych) zostanie użyty do scharakteryzowania kompletności danych.

    Podejście do brakujących danych wynikowych: Wszyscy zrandomizowani uczestnicy zostaną włączeni do analizy w ramach ITT.
    W przypadku brakujących danych wynikowych CGM użyjemy odpowiednich technik statystycznych, takich jak wielokrotne imputacje lub estymacja największej wiarygodności, zakładając, że dane są brakujące losowo (MAR).

    Istotność statystyczna i interpretacja

    • Wszystkie testy hipotez będą dwustronne z poziomem istotności (α) ustawionym na 0,05.

    • Dla wyników drugorzędowych i eksploracyjnych obejmujących wielokrotne porównania, współczynnik fałszywego odkrycia (FDR) będzie kontrolowany przy użyciu procedury Benjamini-Hochberg w celu zmniejszenia ryzyka błędu typu I.

    • 95% przedziały ufności (CI) będą raportowane dla wszystkich estymatorów punktowych, aby przekazać precyzję i kliniczną istotność wyników, niezależnie od istotności statystycznej.

    • Wielkości efektu (np. różnice średnich, standaryzowane wielkości efektu) będą raportowane, gdzie to odpowiednie, aby pomóc w interpretacji wykraczającej poza wartości p.

    URZĄDZENIA I MATERIAŁY BADAWCZE • Pacjenci w obu grupach będą używać własnej insuliny.

    • Podczas badania przesiewowego wszyscy uczestnicy otrzymają zaślepiony CGM na 14 dni.

    • Uczestnicy zrandomizowani do 780G otrzymają pompę i materiały do CGM na czas trwania badania.
    • Uczestnicy zrandomizowani do standardowej opieki będą używać własnych metod podaży insuliny.
    • Osoby bez wcześniejszego doświadczenia z CGM otrzymają CGM (Medtronic GC4 lub Simplera) na czas trwania badania.
    • Uczestnicy w grupie standardowej opieki, którzy będą używać osobistego CGM, otrzymają zaślepiony CGM w dwóch różnych momentach: randomizacji i 2 tygodnie przed ostatnią wizytą osobistą.