Zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Medtronic 780G Insulinpumpe bei Menschen mit Gastroparese und Typ-1-Diabetes.

STUDIENZIEL: Bewertung der Wirksamkeit (Veränderung der Zeit im Bereich von 70-180 mg/dL, TIR) und Sicherheit des Medtronic 780 G im Vergleich zur üblichen Behandlung bei Erwachsenen mit T1D und Gastroparese.

ERGEBNISSE

Primäres Ergebnis: Zeit im Bereich des Sensor-Glukosewerts von 70-180 mg/dL

Sekundäre Ergebnisse

1. HbA1c
2. Durchschnittlicher Glukosewert
3. Prozentuale Zeit im Sensor-Glukosebereich von 70-140 mg/dL (Zeit im engen Zielbereich; TTIR)
4. Prozentuale Zeit im Sensor-Glukosebereich >180 mg/dL und >250 mg/dL
5. Prozentuale Zeit im Sensor-Glukosebereich <70 mg/dL und <54 mg/dL
6. Glukosevariabilität (Standardabweichung (SD) der Glukose)

Sicherheitsergebnisse:

1. Schwere Hypoglykämie (SH)
2. Diabetische Ketoazidose (DKA)

Explorative Ergebnisse

1. Anteil der Patienten, die einen HbA1c <7% erreichen
2. Anteil der Patienten, die eine TIR >70% erreichen
3. Anteil der Patienten, die einen HbA1c <7,5% erreichen
4. Anteil der Patienten, die eine TITR >55% erreichen
5. Primäre und sekundäre Ergebnisse nach Bolus/Tag (kein Bolus oder 1 pro Tag vs. mindestens 2 Bolus/Tag)
6. Patientenberichtete Ergebnisse (PRO): Gerätezufriedenheit, Diabetesbelastung, PAGI-SYM (Patientenbewertung der GI-Symptome) Score, GCSI (Gastroparese-Kardinalsymptom-Index) und PAGI-QOL (Lebensqualität) Score

STUDIENDESIGN

Dies wird eine prospektive, offene, randomisierte klinische Studie mit 1:1-Randomisierung in eine Interventionsgruppe, die das Studien-Medtronic 780G AID-System verwendet, versus übliche Behandlung (entweder multiple tägliche Injektionen (MDI) oder Insulinpumpe zusammen mit kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM) für 12 Wochen sein.

STUDIENPOPULATION Einschlusskriterien

1. Alter ≥18 Jahre
2. Diagnose T1D seit mindestens 12 Monaten mit stabiler Insulintherapie seit mindestens 2 Monaten
3. HbA1c ≥8,0%
4. Diagnose Gastroparese gemäß Definition der National Institutes of Health (NIH) seit mindestens 2 Jahren.
5. Bereitschaft, das Medtronic 780G-System entweder mit Guardian Connect 4 oder Simplera CGM zu verwenden.
6. Fähigkeit, vor allen studienbezogenen Aktivitäten eine informierte Einwilligung zu erteilen
7. Bei Randomisierung in die Gruppe mit üblicher Behandlung und bereits Nutzung einer Insulinpumpe sollte die Bereitschaft bestehen, die Pumpe für die Dauer der Studie nur im manuellen Modus zu verwenden

Ausschlusskriterien

1. Alter <18 Jahre
2. Aktuelle Anwendung von inhaliertem Insulin (Afrezza)
3. Patienten mit T1D, die zum Zeitpunkt des Screenings andere blutzuckersenkende Medikamente als Insulin verwenden
4. Schwangerschaft, Stillzeit oder Kinderwunsch
5. Aktuelle Anwendung (≥ 2 Wochen kontinuierliche Anwendung) von Steroidmedikamenten oder erwartete langfristige Steroidbehandlung (>4 Wochen kontinuierlich) während der Studiendauer
6. Anamnese einer Magenausgangsobstruktion oder anderer gastrointestinaler struktureller Anomalien
7. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <30 oder Dialyse
8. Anamnese von SH in den letzten 3 Monaten
9. Anamnese von zwei oder mehr DKA-Episoden, die in den letzten 12 Monaten einen Krankenhausaufenthalt erforderten
10. Jegliche medizinische (wie schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, Malignität, chronische Lebererkrankung) oder psychosoziale Bedingungen, die eine Person nach Ermessen der Prüfer für die Studie ungeeignet machen
11. Anwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor dem Screening

12. Aktuelle Anwendung von Cannabis oder Anamnese eines Cannabinoid-Hyperemesis-Syndroms Abbruchkriterien

    • Die Teilnahme an dieser Forschung ist freiwillig. Teilnehmer können jederzeit nach Belieben zurücktreten. Beim Rücktritt aus der Studie sollte der Teilnehmer dem Forschungsteam mitteilen, dass er/sie zurücktreten möchte. Ein Teilnehmer kann dem Forschungsteam den/die Grund(e) für den Studienabbruch mitteilen, ist aber nicht verpflichtet, einen Grund anzugeben.
    • Teilnehmer werden von der Studie zurückgezogen, wenn sie schwanger werden, aktiv versuchen, schwanger zu werden, oder nach Ermessen der Prüfer aufgrund von Sicherheitsbedenken.
    • Nach dem Abbruch erhält der Teilnehmer Anweisungen, wie er/sie korrekt und sicher zur vorherigen Behandlung zurückkehren kann. Es werden auch Anweisungen gegeben, an wen man sich bei Fragen oder Bedenken nach dem Studienabbruch wenden kann.
    • Zum Zeitpunkt des Abbruchs sollte der Forschungsteilnehmer dem Forschungsteam mitteilen, ob er/sie die Nutzung seiner/ihrer Gesundheitsinformationen und gesammelten Daten durch die Forscher erlaubt.

    Teilnehmerersatz Abgebrochene Teilnehmer werden nicht ersetzt. Allerdings ist ein erneutes Screening innerhalb der Rekrutierungsphase nach Ermessen des Prüfers erlaubt.

    Erinnerungen Um Verluste im Follow-up zu minimieren, werden den Teilnehmern vor jedem Klinikbesuch Erinnerungen (SMS, Telefonanruf oder E-Mail) gesendet.

    VISIT-PROZEDUREN:

    • Kurz gesagt gibt es bis zu drei persönliche Forschungsbesuche und bis zu vier Telefonbesuche.

      • Vor dem Screening erhalten die Teilnehmer schriftliche Informationen über die Studie und die beteiligten Verfahren. Die Teilnehmer werden sowohl mündlich als auch schriftlich vollständig über ihre Verantwortlichkeiten und Rechte während der Studienteilnahme sowie über mögliche Vor- und Nachteile bei der Teilnahme an dieser Studie informiert. Die Teilnehmer haben die Möglichkeit, Fragen zu stellen und ausreichend Zeit, um über eine Teilnahme nachzudenken. Der Prozess der informierten Einwilligung findet vor dem Screening-Besuch statt. Vor der Unterzeichnung der informierten Einwilligung wird der Prüfer sicherstellen, dass der potenzielle Teilnehmer vollständige Kenntnis der Studienprozesse und der Möglichkeit zum Abbruch jederzeit während der Studie hat.
      • Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen möchten, müssen vor der Teilnahme an allen studienbezogenen Verfahren das Einwilligungsformular für die Studie unterzeichnen und datieren. Allen Teilnehmern wird eine Kopie des unterzeichneten Einwilligungsformulars ausgehändigt.

    Screening (Besuch 1 persönlich)

    • Den Teilnehmern wird eine eindeutige Teilnehmernummer zugewiesen, die während der gesamten Studie gleich bleibt. Die Teilnehmernummer besteht aus 2 Ziffern (z.B. 01).

    • Alle Teilnehmer werden auf Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft.
    • Medizinische Vorgeschichte, Begleitmedikation und demografische Daten werden erfasst.
    • Den Patienten wird die Bedeutung der Einhaltung des vorgegebenen Studienbesuchszeitplans mitgeteilt.
    • Alle Teilnehmer werden bezüglich Diabetes-Selbstmanagement, angemessener und sicherer Verwendung ihrer eigenen Diabetesgeräte, deren Fehlerbehebung, Prävention und Behandlung von Hypoglykämie sowie Krankheitstagsmanagement bewertet und geschult.
    • Alle Teilnehmer müssen geeignetes Insulin verwenden, das für ihr Hybrid-Closed-Loop-System zugelassen ist.
    • Allen Teilnehmern wird ein geblindeter CGM zur Verfügung gestellt, der 14 Tage lang verwendet werden soll.
    • Zur Screening wird ein Point-of-Care (POC) A1c ermittelt.
    • PAGI-SYM (Patientenbewertung der GI-Symptome) Score, GCSI (Gastroparese-Kardinalsymptom-Index), PAGI-QOL (Lebensqualität) Score werden erhoben.
    • Allen Teilnehmern wird die Option angeboten, eine standardisierte Mahlzeit zu sich zu nehmen, die traditionell zur Bewertung der Magenentleerung verwendet wird. Die Teilnehmer wählen einen Tag zwischen Tag 2 und Tag 6 der CGM-Tragezeit, um diese zu Hause nach 8 Stunden Fasten einzunehmen, gefolgt von nichts per Mund außer Wasser für die nächsten 4 Stunden.

    Erinnerungsanruf 1

    • Teilnehmer, die zugestimmt haben, die Testmahlzeit zur Magenentleerungsstudie einzunehmen, werden vom Studienkoordinator einen Tag vor der häuslichen Testmahlzeiteinnahme erinnert (Details im Verfahrenshandbuch). Der Studienkoordinator wird auch das Anleitungsblatt durchgehen.

    Randomisierung (Besuch 2 persönlich)

    • Der Randomisierungsbesuch erfolgt innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch.
    • Teilnehmer, die den geblindeten CGM mindestens 7 Tage lang verwendet haben, werden randomisiert. Den übrigen wird eine Screening-Verlängerung angeboten und sie werden entsprechend randomisiert.
    • Die Teilnehmer werden nach einem computergenerierten Randomisierungsschema randomisiert, um entweder das Studien-Medtronic 780G AID-System oder die übliche Behandlung (entweder MDI oder persönliche Insulinpumpe zusammen mit CGM für 12 Wochen) zu erhalten.
    • Für diejenigen, die der Medtronic 780 G-Gruppe randomisiert wurden, wird ein Pumpentraining für das Medtronic 780G AID-System durchgeführt.
    • Den Teilnehmern in der Gruppe mit üblicher Behandlung, die ihren persönlichen CGM verwenden, wird ein geblindeter CGM zur Verfügung gestellt, der 14 Tage lang verwendet werden soll.
    • Diejenigen, die der üblichen Behandlung randomisiert werden und CGM-naiv sind, erhalten Medtronic GC 4 oder Simplera für die Studiendauer.
    • Medizinische Vorgeschichte und Medikamente werden auf Änderungen überprüft.
    • A1c über Zentralabor

    Erinnerungsanruf 2 (nur für Interventionsgruppe) • Die Interventionsgruppe wird am Tag 2 daran erinnert, ihr Smart-Guard-System einzuschalten.

    Telefonbesuch 1

    • Dies erfolgt 7±2 Tage nach Randomisierung.
    • Insulinabgabe- und CGM-Daten werden zur Insulindosisanpassung und/oder Pumpeneinstellungen überprüft.
    • AE-Bewertung Telefonbesuch 2
    • Dies erfolgt 14±3 Tage nach Randomisierung.
    • Medizinische Vorgeschichte und Medikamente werden auf Änderungen überprüft.
    • Insulinabgabe- und CGM-Daten werden zur Insulindosisanpassung und/oder Pumpeneinstellungen überprüft.
    • AE-Bewertung . Telefonbesuch 3
    • Dies erfolgt 30±3 Tage nach Randomisierung.
    • Medizinische Vorgeschichte und Medikamente werden auf Änderungen überprüft.
    • Insulinabgabe- und CGM-Daten werden zur Insulindosisanpassung und/oder Pumpeneinstellungen überprüft.
    • AE-Bewertung Telefonbesuch 4
    • Dies erfolgt nach 60±3 Tagen nach Randomisierung.
    • Medizinische Vorgeschichte und Medikamente werden auf Änderungen überprüft.
    • Insulinabgabe- und CGM-Daten werden zur Insulindosisanpassung und/oder Pumpeneinstellungen überprüft.
    • AE-Bewertung

    Erinnerungsanruf 3

    • Teilnehmer in der Gruppe mit üblicher Behandlung, die ihren persönlichen CGM verwenden, werden daran erinnert, zwei Wochen vor dem letzten persönlichen Besuch einen geblindeten CGM selbst anzulegen.

    Besuch 3 persönlich

    • Dieser erfolgt nach 90±7 Tagen nach Randomisierung.

    • Medizinische Vorgeschichte und Medikamente werden auf Änderungen überprüft.

    • Insulinabgabe- und CGM-Daten werden zur Insulindosisanpassung und/oder Pumpeneinstellungen überprüft.

    • AE-Bewertung

    • PAGI-SYM (Patientenbewertung der GI-Symptome) Score, GCSI (Gastroparese-Kardinalsymptom-Index), PAGI-QOL (Lebensqualität) Score werden erhoben.

    • A1c über Zentralabor

      • STATISTISCHER PLAN Stichprobenumfangsberechnung Basierend auf früheren Studien von CGM-basierten Interventionen bei Erwachsenen mit T1D schätzen wir die Standardabweichung (SD) der TIR auf etwa 10,4%. Wir zielen darauf ab, einen klinisch bedeutsamen Unterschied von 10 Prozentpunkten in der Veränderung von der Baseline (Delta) TIR zwischen der Interventionsgruppe (Medtronic 780G-System) und der Kontrollgruppe (übliche Behandlung) mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05 und 80% Power zu erkennen. Unter Verwendung eines t-Tests für zwei Stichproben (angemessen aufgrund kleiner Stichprobengröße und unbekannter Populations-SD) beträgt die erforderliche Stichprobengröße pro Gruppe 17 Teilnehmer, insgesamt 34 Absolventen. Um eine Ausfallrate von 15% zu berücksichtigen, werden wir 40 Teilnehmer (20 pro Gruppe) randomisieren.

    Analyseplan

    Primäres Ergebnis Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Veränderung des prozentualen Zeitanteils im Zielbereich (TIR; Sensor-Glukose 70-180 mg/dL) von der Baseline bis zu 3 Monaten. Der Hauptvergleich konzentriert sich auf die Unterschiede zwischen den Gruppen in dieser Veränderung von der Baseline (Zeit im Bereich berechnet mit 2 Wochen CGM-Daten vor der Randomisierung) zu 3 Monaten (2 Wochen CGM vor Woche 12). Ein unabhängiger t-Test für zwei Stichproben (oder Mann-Whitney-U-Test, wenn Normalitätsannahmen verletzt sind) wird verwendet, um das primäre Ergebnis zwischen den Gruppen zu vergleichen.

    Angesichts der Verfügbarkeit von CGM-Daten zu mehreren Zeitpunkten werden lineare gemischte Modelle (LMMs) verwendet, um Veränderungen der TIR über die Zeit zu analysieren. Diese Modelle enthalten zufällige Achsenabschnitte für Teilnehmer (um innerhalbssubjektkorrelationen zu berücksichtigen) und feste Effekte für Zeit, Behandlungsgruppe und ihre Interaktion. Dieser Ansatz bewertet sowohl allgemeine Behandlungseffekte als auch Zeit-Behandlungs-Interaktionen.

    Sekundäre Ergebnisse

    Sekundäre Ergebnisse werden mit einem ähnlichen statistischen Rahmen wie das primäre Ergebnis analysiert. Konkret werden Veränderungen von der Baseline bis zu 3 Monaten in jedem sekundären Endpunkt zwischen den beiden randomisierten Gruppen (Medtronic 780G vs. übliche Behandlung) mit unabhängigen t-Tests für zwei Stichproben (oder nicht-parametrischen Alternativen wie dem Mann-Whitney-U-Test, wenn Normalitätsannahmen verletzt sind) verglichen. Wo angemessen, werden Kovarianzanalysen (ANCOVA) verwendet, um Baseline-Werte zu adjustieren und die Präzision zu verbessern.

    Sicherheitsergebnisse Schwere Hypoglykämie- und DKA-Ereignisse werden zwischen den beiden Gruppen verglichen. Wir berechnen Ereignisse (%) und die Anzahl der Teilnehmer mit dem Ereignis zwischen den beiden Gruppen. Wir werden auch unerwünschte Ereignisse zwischen den beiden Gruppen darstellen. Aufgrund der Seltenheit von SH- und DKA-Ereignissen und der kleinen Stichprobengröße der Studie wird keine formale statistische Analyse für unerwünschte Ereignisse zwischen den beiden Gruppen durchgeführt.

    Umgang mit fehlenden Daten CGM-Datenvollständigkeit: Die CGM-Datenqualität wird für jede 14-tägige Trageperiode bewertet. Für deskriptive Zwecke wird ein Schwellenwert von ≥50% CGM-Tragezeit (entspricht ≥7 vollen Tagen Daten) verwendet, um die Datenvollständigkeit zu charakterisieren.

    Ansatz für fehlende Ergebnisdaten: Alle randomisierten Teilnehmer werden unter dem ITT-Rahmen in die Analyse eingeschlossen. Für fehlende CGM-Ergebnisdaten verwenden wir geeignete statistische Techniken wie multiple Imputation oder Maximum-Likelihood-Schätzung, unter der Annahme, dass Daten zufällig fehlen (MAR).

    Statistische Signifikanz und Interpretation

    • Alle Hypothesentests sind zweiseitig mit einem Signifikanzniveau (α) von 0,05.

    • Für sekundäre und explorative Ergebnisse mit multiplen Vergleichen wird die False Discovery Rate (FDR) mithilfe des Benjamini-Hochberg-Verfahrens kontrolliert, um das Risiko von Fehlern vom Typ I zu reduzieren.

    • 95% Konfidenzintervalle (CIs) werden für alle Punktschätzungen berichtet, um die Präzision und klinische Relevanz der Ergebnisse zu vermitteln, unabhängig von der statistischen Signifikanz.

    • Effektstärken (z.B. Mittelwertdifferenzen, standardisierte Effektstärken) werden, wo angemessen, berichtet, um die Interpretation über p-Werte hinaus zu unterstützen.

    STUDIENGERÄTE UND MATERIALIEN • Patienten verwenden in beiden Gruppen ihr eigenes Insulin.

    • Beim Screening erhalten alle Teilnehmer einen geblindeten CGM für 14 Tage.

    • Teilnehmer, die dem 780 G randomisiert werden, erhalten für die Dauer der Studie Pumpe und CGM-Verbrauchsmaterialien.
    • Teilnehmer, die der üblichen Behandlung randomisiert werden, verwenden ihre eigenen Insulinabgabemethoden
    • Diejenigen, die CGM-naiv sind, erhalten während der gesamten Studie CGM (entweder Medtronic GC4 oder Simplera).
    • Teilnehmer in der Gruppe mit üblicher Behandlung, die persönlichen CGM verwenden, erhalten geblindeten CGM zu zwei verschiedenen Zeitpunkten: Randomisierung und 2 Wochen vor dem letzten persönlichen Besuch.