Étudier l'efficacité et l'innocuité de la pompe à insuline Medtronic 780G chez les personnes atteintes de gastroparésie et de diabète de type 1.

OBJECTIF DE L'ÉTUDE Évaluer l'efficacité (changement du temps passé dans l'intervalle 70-180 mg/dL, TIR) et la sécurité du système Medtronic 780 G par rapport aux soins habituels chez les adultes atteints de DT1 et de gastroparésie.

CRITÈRES D'ÉVALUATION

Critère d'évaluation principal Temps passé dans l'intervalle glycémique du capteur de 70-180 mg/dL

Critères d'évaluation secondaires

1. HbA1c
2. Glycémie moyenne
3. Pourcentage de temps passé dans l'intervalle glycémique du capteur de 70-140 mg/dL (temps dans l'intervalle cible serré ; TTIR)
4. Pourcentage de temps passé avec une glycémie du capteur >180 mg/dL et >250 mg/dL
5. Pourcentage de temps passé avec une glycémie du capteur <70 mg/dL et <54 mg/dL
6. Variabilité glycémique (écart-type (ET) de la glycémie)

Critères de sécurité :

1. Hypoglycémie sévère (HS)
2. Acidocétose diabétique (AKD)

Critères d'évaluation exploratoires

1. Proportion de patients atteignant une HbA1c <7 %
2. Proportion de patients atteignant un TIR >70 %
3. Proportion de patients atteignant une HbA1c <7,5 %
4. Proportion de patients atteignant un TTIR >55 %
5. Critères d'évaluation principaux et secondaires par bolus/jour (pas de bolus ou 1 par jour vs au moins 2 bolus/jour)
6. Critères rapportés par les patients (PRO) : satisfaction vis-à-vis du dispositif, détresse liée au diabète, score PAGI-SYM (Évaluation des symptômes gastro-intestinaux par le patient), GCSI (Index des symptômes cardinaux de la gastroparésie) et score PAGI-QOL (Qualité de vie)

CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Il s'agira d'un essai clinique prospectif, ouvert, randomisé avec une randomisation 1:1 vers un groupe d'intervention utilisant le système d'assistance à l'insulinothérapie Medtronic 780G de l'étude versus les soins habituels (soit des injections quotidiennes multiples (IDM) soit une pompe à insuline personnelle) avec une surveillance continue du glucose (CGM) pendant 12 semaines.

POPULATION DE L'ÉTUDE Critères d'inclusion

1. Âge ≥18 ans
2. Diagnostic de DT1 depuis au moins 12 mois avec un schéma insulinique stable depuis au moins 2 mois
3. HbA1c ≥8,0 %
4. Diagnostic de gastroparésie selon la définition des National Institutes of Health (NIH) depuis au moins 2 ans.
5. Disponibilité à utiliser le système Medtronic 780G soit avec le Guardian Connect 4 soit avec le Simplera CGM.
6. Capacité à fournir un consentement éclairé avant toute activité liée à l'essai
7. Si randomisé dans le groupe soins habituels et déjà sous pompe à insuline, acceptation d'utiliser la pompe uniquement en mode manuel pendant la durée de l'étude

Critères d'exclusion

1. Âge <18 ans
2. Utilisation actuelle d'insuline inhalée (Afrezza)
3. Patients DT1 utilisant tout médicament hypoglycémiant autre que l'insuline au moment du dépistage
4. Grossesse, allaitement, ou désir de grossesse
5. Utilisation actuelle (≥ 2 semaines d'utilisation continue) de tout médicament stéroïdien, ou traitement stéroïdien à long terme anticipé (>4 semaines consécutives) pendant la période de l'étude
6. Antécédent d'obstruction de la sortie gastrique ou d'autres anomalies structurelles gastro-intestinales
7. Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) <30 ou sous dialyse
8. Antécédent d'HS dans les 3 mois précédents
9. Antécédent de deux épisodes ou plus d'AKD nécessitant une hospitalisation au cours des 12 derniers mois
10. Toute condition médicale (telle qu'une maladie cardiovasculaire sévère, une tumeur maligne, une maladie hépatique chronique) ou psychosociale rendant une personne inapte à l'étude à la discrétion des investigateurs
11. Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies précédant le dépistage
12. Utilisation actuelle de cannabis ou antécédent de syndrome d'hyperémèse cannabinoïde Critères de retrait
13. La participation à cette recherche est volontaire. Les sujets peuvent se retirer à leur gré à tout moment. Lors du retrait de l'étude, le participant doit informer l'équipe de recherche qu'il/elle souhaite se retirer. Un participant peut fournir à l'équipe de recherche la/les raison(s) de son départ de l'étude mais n'est pas tenu de fournir sa raison.
14. Les participants seront retirés de l'étude s'ils deviennent enceintes, tentent activement de le devenir ou à la discrétion des investigateurs en raison de préoccupations de sécurité.
15. Après le retrait, des instructions seront données au participant sur la manière de revenir correctement et en toute sécurité au schéma thérapeutique précédent. Des instructions sont également données sur la personne à contacter en cas de questions ou de préoccupations survenant après le retrait de l'étude.
16. Au moment du retrait, le participant à la recherche doit informer l'équipe de recherche s'il/elle autorise l'utilisation de ses informations de santé et des données collectées par les chercheurs.

Remplacement des sujets Les sujets retirés ne seront pas remplacés. Cependant, un redépistage est autorisé pendant la période de recrutement à la discrétion de l'investigateur.

Rappels Pour minimiser les pertes de suivi, des rappels (message texte, appel téléphonique ou email) seront envoyés aux participants avant chaque visite clinique.

PROCÉDURES DES VISITES :

• En bref, il y aura jusqu'à trois visites de recherche en personne et jusqu'à quatre visites téléphoniques.
• Avant le dépistage, des informations écrites sur l'essai et les procédures impliquées seront fournies aux sujets. Les sujets seront pleinement informés, oralement et par écrit, de leurs responsabilités et de leurs droits pendant leur participation à l'essai, ainsi que des avantages et inconvénients possibles lors de la participation à cet essai. Les sujets auront l'occasion de poser des questions et disposeront de temps suffisant pour considérer leur participation. Le processus de consentement éclairé aura lieu avant la visite de dépistage. Avant de signer le consentement éclairé, l'investigateur s'assurera que le sujet potentiel a une connaissance complète des processus de l'étude et de la possibilité de se retirer à tout moment pendant l'étude.
• Les sujets qui souhaitent participer à l'essai doivent signer et dater le formulaire de consentement éclairé pour l'essai avant de participer à toute procédure liée à l'essai. Une copie du formulaire de consentement éclairé signé sera fournie à tous les sujets.

Dépistage (Visite 1 en personne)

• Un numéro de sujet unique sera attribué aux sujets, qui restera le même tout au long de l'essai. Le numéro de sujet sera composé de 2 chiffres (ex. 01).

• Tous les sujets subiront une revue des critères d'inclusion et d'exclusion.
• Les antécédents médicaux, les médicaments concomitants et les données démographiques seront enregistrés.
• Il sera expliqué aux patients l'importance de respecter les horaires de visite d'étude prédéfinis.
• Tous les sujets seront évalués et rééduqués sur l'autogestion du diabète, l'utilisation appropriée et sûre de leurs propres dispositifs de diabète et leur dépannage, la prévention et le traitement de l'hypoglycémie et la gestion des jours de maladie.
• Tous les sujets doivent utiliser une insuline appropriée approuvée pour leur système en boucle hybride fermée.
• Un CGM en aveugle sera fourni à tous les participants pour une utilisation pendant 14 jours.
• Un A1c au point de service (POC) sera obtenu pour le dépistage.
• Le score PAGI-SYM (Évaluation des symptômes gastro-intestinaux par le patient), le GCSI (Index des symptômes cardinaux de la gastroparésie), le score PAGI-QOL (Qualité de vie) seront administrés.
• Tous les participants auront la possibilité d'ingérer un repas standardisé traditionnellement utilisé pour évaluer la vidange gastrique. Les participants choisiront un jour entre le jour 2 et le jour 6 du port du CGM pour l'ingérer à domicile après 8 heures de jeûne, suivi de rien par la bouche sauf de l'eau pendant les 4 heures suivantes.

Rappel téléphonique 1

• Les participants ayant accepté d'ingérer le repas test d'étude de vidange gastrique seront rappelés par le coordinateur de l'étude un jour avant l'ingestion du repas test à domicile (détails dans le manuel de procédures). Le coordinateur de l'étude passera également en revue la notice d'instructions.

Randomisation (Visite 2 en personne)

• La visite de randomisation aura lieu dans les 2 semaines suivant la visite de dépistage.
• Les sujets ayant utilisé le CGM en aveugle pendant au moins 7 jours seront randomisés. Les autres se verront proposer une extension de dépistage et seront randomisés en conséquence.
• Les sujets seront randomisés à l'aide d'un schéma de randomisation généré par ordinateur pour recevoir soit le système d'assistance à l'insulinothérapie Medtronic 780G de l'étude, soit les soins habituels, soit IDM soit une pompe à insuline personnelle avec CGM pendant 12 semaines.
• Une formation à la pompe pour le système d'assistance à l'insulinothérapie Medtronic 780G sera dispensée à ceux randomisés dans le groupe Medtronic 780 G.
• Un CGM en aveugle sera fourni aux participants du groupe soins habituels qui utilisent leur CGM personnel pour une utilisation pendant 14 jours.
• Ceux qui seront randomisés dans les soins habituels et naïfs de CGM se verront fournir le Medtronic GC 4 ou le Simplera pour la durée de l'étude.
• Les antécédents médicaux et les médicaments seront revus pour tout changement.
• A1c via Laboratoire Central

Rappel téléphonique 2 (uniquement pour le groupe d'intervention) • Le groupe d'intervention sera rappelé au jour 2 pour activer leur système Smart Guard.

Visite téléphonique 1

• Elle aura lieu à 7±2 jours de la randomisation.
• Les données de délivrance d'insuline et de CGM seront revues pour l'ajustement de la dose d'insuline et/ou des paramètres de la pompe.
• Évaluation des EA Visite téléphonique 2
• Elle aura lieu à 14±3 jours de la randomisation.
• Les antécédents médicaux et les médicaments seront revus pour tout changement.
• Les données de délivrance d'insuline et de CGM seront revues pour l'ajustement de la dose d'insuline et/ou des paramètres de la pompe.
• Évaluation des EA . Visite téléphonique 3
• Elle aura lieu à 30±3 jours de la randomisation.
• Les antécédents médicaux et les médicaments seront revus pour tout changement.
• Les données de délivrance d'insuline et de CGM seront revues pour l'ajustement de la dose d'insuline et/ou des paramètres de la pompe.
• Évaluation des EA Visite téléphonique 4
• Elle aura lieu après 60±3 jours de la randomisation.
• Les antécédents médicaux et les médicaments seront revus pour tout changement.
• Les données de délivrance d'insuline et de CGM seront revus pour l'ajustement de la dose d'insuline et/ou des paramètres de la pompe.
• Évaluation des EA

Rappel téléphonique 3

• Les participants du groupe soins habituels qui utilisent leur CGM personnel seront rappelés pour s'appliquer eux-mêmes le CGM en aveugle deux semaines avant la dernière visite en personne.

Visite 3 en personne

• Elle aura lieu après 90±7 jours de la randomisation.

• Les antécédents médicaux et les médicaments seront revus pour tout changement.

• Les données de délivrance d'insuline et de CGM seront revues pour l'ajustement de la dose d'insuline et/ou des paramètres de la pompe.

• Évaluation des EA

• Le score PAGI-SYM (Évaluation des symptômes gastro-intestinaux par le patient), le GCSI (Index des symptômes cardinaux de la gastroparésie), le score PAGI-QOL (Qualité de vie) seront administrés.

• A1c via Laboratoire Central

PLAN STATISTIQUE Calcul de la taille de l'échantillon Sur la base d'études antérieures d'interventions basées sur le CGM chez les adultes DT1, nous estimons que l'écart-type (ET) du TIR est d'environ 10,4 %. Nous visons à détecter une différence cliniquement significative de 10 points de pourcentage dans le changement par rapport au TIR de base (delta) entre le groupe d'intervention (système Medtronic 780G) et le groupe témoin (soins habituels), avec un alpha bilatéral de 0,05 et une puissance de 80 %. En utilisant un test t à deux échantillons (approprié en raison de la petite taille de l'échantillon et de l'ET de population inconnu), la taille d'échantillon requise par groupe est de 17 participants, soit un total de 34 participants ayant terminé. Pour permettre un taux d'abandon de 15 %, nous randomiserons 40 participants (20 par groupe).

Plan d'analyse

Critère d'évaluation principal Le critère d'efficacité principal est le changement en pourcentage du temps dans l'intervalle (TIR ; glycémie du capteur 70-180 mg/dL) entre la base et 3 mois. La comparaison principale se concentre sur la différence intergroupe dans ce changement par rapport à la base (temps dans l'intervalle calculé en utilisant 2 semaines de données CGM avant la randomisation) à 3 mois (2 semaines de CGM avant la semaine 12). Un test t à deux échantillons indépendant (ou test U de Mann-Whitney si les hypothèses de normalité sont violées) sera utilisé pour comparer le critère principal entre les groupes.

Compte tenu de la disponibilité des données CGM à plusieurs moments, des modèles linéaires à effets mixtes (LMM) seront utilisés pour analyser les changements du TIR au fil du temps. Ces modèles incluront des intercepts aléatoires pour les participants (pour tenir compte de la corrélation intra-sujet) et des effets fixes pour le temps, le groupe de traitement et leur interaction. Cette approche évaluera à la fois les effets globaux du traitement et les interactions temps-par-traitement.

Critères d'évaluation secondaires

Les critères secondaires seront analysés en utilisant un cadre statistique similaire au critère principal. Plus précisément, les changements par rapport à la base à 3 mois pour chaque critère secondaire seront comparés entre les deux groupes randomisés (Medtronic 780G vs soins habituels) en utilisant des tests t à deux échantillons indépendants (ou des alternatives non paramétriques, telles que le test U de Mann-Whitney, lorsque les hypothèses de normalité sont violées). Lorsque cela est approprié, des modèles d'analyse de covariance (ANCOVA) seront utilisés pour ajuster les valeurs de base et améliorer la précision.

Critères de sécurité Les événements d'hypoglycémie sévère et d'AKD seront comparés entre les deux groupes. Nous calculerons les événements (%) et le nombre de participants avec l'événement entre les deux groupes. Nous recenserons également les événements indésirables entre les deux groupes. Aucune analyse statistique formelle ne sera réalisée pour les événements indésirables entre les deux groupes étant donné que les événements d'HS et d'AKD sont rares et la petite taille de l'échantillon de l'étude.

Gestion des données manquantes Exhaustivité des données CGM : La qualité des données CGM sera évaluée pour chaque période de port de 14 jours. À des fins descriptives, un seuil de ≥50 % de temps de port du CGM (équivalent à ≥7 jours complets de données) sera utilisé pour caractériser l'exhaustivité des données.

Approche des données de résultat manquantes : Tous les participants randomisés seront inclus dans l'analyse dans le cadre de l'ITT. Pour les données de résultat CGM manquantes, nous utiliserons des techniques statistiques appropriées telles que l'imputation multiple ou l'estimation du maximum de vraisemblance, en supposant que les données sont manquantes au hasard (MAR).

Signification statistique et interprétation

• Tous les tests d'hypothèse seront bilatéraux avec un niveau de signification (α) fixé à 0,05.

• Pour les critères secondaires et exploratoires impliquant des comparaisons multiples, le taux de fausse découverte (FDR) sera contrôlé en utilisant la procédure de Benjamini-Hochberg pour réduire le risque d'erreur de type I.

• Des intervalles de confiance (IC) à 95 % seront rapportés pour toutes les estimations ponctuelles pour transmettre la précision et la pertinence clinique des résultats, indépendamment de la signification statistique.

• Les tailles d'effet (par exemple, différences moyennes, tailles d'effet standardisées) seront rapportées lorsque cela est approprié pour aider à l'interprétation au-delà des valeurs p.

DISPOSITIFS ET MATÉRIAUX DE L'ÉTUDE • Les patients utiliseront leur propre insuline dans les deux groupes.

• Au dépistage, tous les participants recevront un CGM en aveugle pendant 14 jours.

• Les participants randomisés au 780 G recevront des fournitures de pompe et de CGM pour la durée de l'essai.
• Les participants randomisés aux soins habituels utiliseront leurs propres méthodes de délivrance d'insuline
• Ceux qui sont naïfs de CGM se verront fournir un CGM (soit Medtronic GC4 soit Simplera) tout au long de l'essai.
• Les participants du groupe soins habituels qui utiliseront un CGM personnel recevront un CGM en aveugle à deux moments différents : la randomisation et 2 semaines avant la dernière visite en personne.