Per studiare l'efficacia e la sicurezza della pompa di insulina Medtronic 780G nelle persone con gastroparesi e diabete di tipo 1.

OBIETTIVO DELLO STUDIO Valutare l'efficacia (variazione del tempo trascorso in 70-180 mg/dL, TIR) e la sicurezza del Medtronic 780 G rispetto alle cure abituali in adulti con diabete di tipo 1 e gastroparesi.

ESITI

Esito primario Tempo trascorso con glucosio sensore di 70-180 mg/dL

Esiti secondari

1. HbA1c
2. Glucosio medio
3. Percentuale di tempo trascorso con glucosio sensore nell'intervallo 70-140 mg/dL (tempo in intervallo stretto; TTIR)
4. Percentuale di tempo trascorso con glucosio sensore >180 mg/dL e >250 mg/dL
5. Percentuale di tempo trascorso con glucosio sensore <70 mg/dL e <54 mg/dL
6. Variabilità glicemica (deviazione standard (SD) del glucosio)

Esiti di sicurezza:

1. Ipoglicemia grave (SH)
2. Chetoacidosi diabetica (DKA)

Esiti esplorativi

1. Proporzione di pazienti che raggiungono HbA1c <7%
2. Proporzione di pazienti che raggiungono TIR >70%
3. Proporzione di pazienti che raggiungono HbA1c <7,5%
4. Proporzione di pazienti che raggiungono TITR >55%
5. Esiti primari e secondari per boli/giorno (nessun bolo o 1 al giorno vs almeno 2 boli/giorno)
6. Esiti riportati dal paziente (PRO): soddisfazione del dispositivo, distress diabetologico, punteggio PAGI-SYM (Valutazione dei Sintomi Gastrointestinali da parte del Paziente), GCSI (Indice dei Sintomi Cardinali della Gastroparesi) e punteggio PAGI-QOL (Qualità della Vita)

DISEGNO DELLO STUDIO

Questo sarà uno studio clinico prospettico, in aperto, randomizzato con randomizzazione 1:1 a un gruppo di intervento che utilizza il sistema AID Medtronic 780G dello studio rispetto alle cure abituali (iniezioni multiple giornaliere (MDI) o microinfusore per insulina insieme a monitoraggio continuo del glucosio (CGM) per 12 settimane.

POPOLAZIONE DELLO STUDIO Criteri di inclusione

1. Età ≥18 anni
2. Diagnosi di diabete di tipo 1 da almeno 12 mesi con regime insulinico stabile da almeno 2 mesi
3. HbA1c ≥8,0%
4. Diagnosi di gastroparesi secondo la definizione del National Institute of Health (NIH) da almeno 2 anni.
5. Disponibilità a utilizzare il sistema Medtronic 780G con Guardian Connect 4 o Simplera CGM.
6. Capacità di fornire consenso informato prima di qualsiasi attività correlata allo studio
7. Se randomizzati al gruppo di cure abituali e già in terapia con microinfusore per insulina, devono essere disposti a utilizzare il microinfusore solo in modalità manuale per la durata dello studio

Criteri di esclusione

1. Età <18 anni
2. Uso attuale di insulina inalata (Afrezza)
3. Pazienti con diabete di tipo 1 che utilizzano farmaci ipoglicemizzanti diversi dall'insulina al momento dello screening
4. Gravidanza, allattamento o desiderio di gravidanza
5. Uso attuale (≥ 2 settimane di uso continuativo) di qualsiasi farmaco steroideo, o trattamento steroideo a lungo termine previsto (>4 settimane continuative), durante il periodo dello studio
6. Storia di ostruzione dell'outlet gastrico o altre anomalie strutturali gastrointestinali
7. Filtrato glomerulare stimato (eGFR) <30 o in dialisi
8. Storia di SH nei precedenti 3 mesi
9. Storia di due o più episodi di DKA che hanno richiesto ospedalizzazione negli ultimi 12 mesi
10. Qualsiasi condizione medica (come grave malattia cardiovascolare, neoplasia, malattia epatica cronica) o psicosociale che renda una persona inadatta allo studio a discrezione degli investigatori
11. Uso di farmaci sperimentali entro 5 emivite prima dello screening

12. Uso attuale di cannabis o storia di sindrome da iperemesi da cannabinoidi Criteri di ritiro

    • La partecipazione a questa ricerca è volontaria. I soggetti possono ritirarsi a loro discrezione in qualsiasi momento. Al momento del ritiro dallo studio, il partecipante deve far sapere al team di ricerca che desidera ritirarsi. Un partecipante può fornire al team di ricerca il motivo/i per lasciare lo studio ma non è obbligato a fornire il proprio motivo.
    • I partecipanti saranno ritirati dallo studio se diventano gravide, cercano attivamente di diventare gravide o a giudizio degli investigatori per motivi di sicurezza.
    • Dopo il ritiro, al partecipante saranno fornite istruzioni su come tornare correttamente e in sicurezza al precedente regime terapeutico. Vengono fornite anche istruzioni su chi contattare se sorgono domande o preoccupazioni dopo il ritiro dallo studio.
    • Al momento del ritiro, il partecipante alla ricerca deve far sapere al team di ricerca se permetterà l'uso delle sue informazioni sanitarie e dei dati raccolti da parte dei ricercatori.

    Sostituzione del soggetto I soggetti ritirati non saranno sostituiti. Tuttavia, è consentito un nuovo screening entro il periodo di reclutamento a discrezione dell'investigatore.

    Promemoria Per minimizzare la perdita al follow-up, promemoria (messaggio di testo, telefonata o email) saranno inviati ai partecipanti prima di ogni visita clinica.

    PROCEDURE DELLE VISITE:

    • In breve, ci sono fino a tre visite di ricerca in persona e fino a quattro visite telefoniche.

      • Prima che avvenga lo screening, ai soggetti sarà fornita informazione scritta sullo studio e sulle procedure coinvolte. Ai soggetti sarà pienamente informato, sia oralmente che per iscritto, sulle loro responsabilità e diritti durante la partecipazione allo studio, così come sui possibili vantaggi e svantaggi quando partecipano a questo studio. I soggetti avranno l'opportunità di fare domande e avranno ampio tempo per considerare la partecipazione. Il processo di consenso informato avverrà prima della visita di screening. Prima di firmare il consenso informato, l'investigatore si assicurerà che il potenziale soggetto abbia piena conoscenza dei processi dello studio e della possibilità di ritirarsi in qualsiasi momento durante lo studio.
      • I soggetti che desiderano iscriversi allo studio devono firmare e datare il modulo di consenso informato per lo studio prima di partecipare a qualsiasi procedura correlata allo studio. A tutti i soggetti sarà fornita una copia del modulo di consenso informato firmato.

    Screening (Visita 1 in persona)

    • Ai soggetti sarà assegnato un numero unico di soggetto, che rimarrà lo stesso per tutto lo studio. Il numero del soggetto consisterà di 2 cifre (es. 01).

    • Tutti i soggetti subiranno una revisione dei criteri di inclusione ed esclusione.
    • Storia medica, farmaci concomitanti e dati demografici saranno registrati.
    • Ai pazienti sarà detto l'importanza del rispetto degli orari delle visite di studio preimpostati.
    • Tutti i soggetti saranno valutati e rieducati sull'autogestione del diabete, uso appropriato e sicuro dei propri dispositivi per il diabete, e sulla sua risoluzione dei problemi, prevenzione e trattamento dell'ipoglicemia e gestione dei giorni di malattia.
    • Tutti i soggetti devono utilizzare insulina appropriata che sia approvata per il loro sistema ad anello chiuso ibrido.
    • Un CGM in cieco sarà fornito a tutti i partecipanti da utilizzare per 14 giorni.
    • Sarà ottenuto A1c point of care (POC) per lo screening.
    • Saranno somministrati il punteggio PAGI-SYM (Valutazione dei Sintomi Gastrointestinali da parte del Paziente), GCSI (Indice dei Sintomi Cardinali della Gastroparesi), punteggio PAGI-QOL (Qualità della Vita).
    • A tutti i partecipanti sarà data l'opzione di ingerire un pasto standardizzato tradizionalmente utilizzato per valutare lo svuotamento gastrico. I partecipanti sceglieranno un giorno tra il giorno 2 e il giorno 6 dell'uso del CGM, per ingerirlo a casa dopo 8 ore di digiuno, seguito da nulla per bocca tranne acqua per le successive 4 ore.

    Promemoria Chiamata 1

    • Ai partecipanti che hanno accettato di ingerire il pasto test per lo studio dello svuotamento gastrico sarà ricordato dal coordinatore dello studio un giorno prima dell'ingestione del pasto test a casa (dettagli nel manuale delle procedure). Il coordinatore dello studio ripasserà anche il foglietto illustrativo.

    Randomizzazione (Visita 2 in persona)

    • La visita di randomizzazione sarà effettuata entro 2 settimane dalla visita di screening.
    • Saranno randomizzati i soggetti che utilizzano il CGM in cieco per almeno 7 giorni. Agli altri sarà offerta un'estensione dello screening e riceveranno la randomizzazione di conseguenza.
    • I soggetti saranno randomizzati utilizzando uno schema di randomizzazione generato al computer per ricevere o utilizzare il sistema AID Medtronic 780G dello studio rispetto alle cure abituali, o MDI o microinfusore per insulina personale insieme a CGM per 12 settimane.
    • La formazione sul microinfusore per il sistema AID Medtronic 780G sarà condotta per quelli randomizzati al gruppo Medtronic 780 G.
    • Un CGM in cieco sarà fornito a quei partecipanti nel gruppo di cure abituali che utilizzano il loro CGM personale da utilizzare per 14 giorni.
    • A quelli che saranno randomizzati alle cure abituali e sono naïve al CGM sarà fornito Medtronic GC 4 o Simplera per la durata dello studio.
    • Storia medica e farmaci saranno rivisti per eventuali cambiamenti.
    • A1c tramite Laboratorio Centrale

    Promemoria Chiamata 2 (solo per il gruppo di intervento) • Al gruppo di intervento sarà ricordato il giorno 2 di attivare il loro sistema Smart Guard.

    Visita telefonica 1

    • Questa avverrà a 7±2 giorni dalla randomizzazione.
    • I dati di somministrazione di insulina e CGM saranno rivisti per la regolazione della dose di insulina e/o le impostazioni del microinfusore.
    • Valutazione AE Visita telefonica 2
    • Questa avverrà a 14±3 giorni dalla randomizzazione.
    • Storia medica e farmaci saranno rivisti per eventuali cambiamenti.
    • I dati di somministrazione di insulina e CGM saranno rivisti per la regolazione della dose di insulina e/o le impostazioni del microinfusore.
    • Valutazione AE. Visita telefonica 3
    • Questa avverrà a 30±3 giorni dalla randomizzazione.
    • Storia medica e farmaci saranno rivisti per eventuali cambiamenti.
    • I dati di somministrazione di insulina e CGM saranno rivisti per la regolazione della dose di insulina e/o le impostazioni del microinfusore.
    • Valutazione AE Visita telefonica 4
    • Questa avverrà dopo 60±3 giorni dalla randomizzazione.
    • Storia medica e farmaci saranno rivisti per eventuali cambiamenti.
    • I dati di somministrazione di insulina e CGM saranno rivisti per la regolazione della dose di insulina e/o le impostazioni del microinfusore.
    • Valutazione AE

    Promemoria Chiamata 3

    • Ai partecipanti nel gruppo di cure abituali che utilizzano il loro CGM personale sarà ricordato di auto-applicare il CGM in cieco due settimane prima dell'ultima visita in persona.

    Visita 3 in persona

    • Questa avverrà dopo 90±7 giorni dalla randomizzazione.

    • Storia medica e farmaci saranno rivisti per eventuali cambiamenti.

    • I dati di somministrazione di insulina e CGM saranno rivisti per la regolazione della dose di insulina e/o le impostazioni del microinfusore.

    • Valutazione AE

    • Saranno somministrati il punteggio PAGI-SYM (Valutazione dei Sintomi Gastrointestinali da parte del Paziente), GCSI (Indice dei Sintomi Cardinali della Gastroparesi), punteggio PAGI-QOL (Qualità della Vita).

    • A1c tramite Laboratorio Centrale

      • PIANO STATISTICO Calcolo della dimensione del campione Basato su studi precedenti di interventi basati su CGM in adulti con diabete di tipo 1, stimiamo che la deviazione standard (SD) del TIR sia approssimativamente del 10,4%. Miriamo a rilevare una differenza clinicamente significativa di 10 punti percentuali nella variazione dal basale (delta) TIR tra il gruppo di intervento (sistema Medtronic 780G) e il gruppo di controllo (cure abituali), con un alfa bilaterale di 0,05 e una potenza dell'80%. Utilizzando un t-test a due campioni (appropriato a causa della piccola dimensione del campione e della SD della popolazione sconosciuta), la dimensione del campione richiesta per gruppo è di 17 partecipanti, per un totale di 34 completatori. Per consentire un tasso di abbandono del 15%, randomizzeremo 40 partecipanti (20 per gruppo).

    Piano di Analisi

    Esito Primario L'endpoint di efficacia primario è la variazione nella percentuale di tempo in range (TIR; glucosio sensore 70-180 mg/dL) dal basale a 3 mesi. Il confronto principale si concentra sulla differenza tra gruppi in questa variazione dal basale (tempo in range calcolato utilizzando 2 settimane di dati CGM prima della randomizzazione) a 3 mesi (2 settimane di CGM prima della Settimana 12). Un t-test a due campioni indipendente (o test U di Mann-Whitney se le assunzioni di normalità sono violate) sarà utilizzato per confrontare l'esito primario tra i gruppi.

    Data la disponibilità di dati CGM in più punti temporali, modelli lineari ad effetti misti (LMMs) saranno utilizzati per analizzare i cambiamenti nel TIR nel tempo. Questi modelli includeranno intercette casuali per i partecipanti (per tenere conto della correlazione intra-soggetto) ed effetti fissi per il tempo, il gruppo di trattamento e la loro interazione. Questo approccio valuterà sia gli effetti complessivi del trattamento che le interazioni tempo-per-trattamento.

    Esiti Secondari

    Gli esiti secondari saranno analizzati utilizzando un quadro statistico simile all'esito primario. Specificamente, le variazioni dal basale a 3 mesi in ogni endpoint secondario saranno confrontate tra i due gruppi randomizzati (Medtronic 780G vs cure abituali) utilizzando t-test a due campioni indipendenti (o alternative non parametriche, come il test U di Mann-Whitney, quando le assunzioni di normalità sono violate). Dove appropriato, modelli di analisi della covarianza (ANCOVA) saranno utilizzati per aggiustare i valori basali e migliorare la precisione.

    Esiti di Sicurezza Gli eventi di ipoglicemia grave e DKA saranno confrontati tra i due gruppi. Calcoleremo eventi (%) e numero di partecipanti con l'evento tra i due gruppi. Popoleremo anche gli eventi avversi tra i due gruppi. Nessuna analisi statistica formale sarà condotta per gli eventi avversi tra i due gruppi dato che gli eventi SH e DKA sono rari e la piccola dimensione del campione dello studio.

    Gestione dei Dati Mancanti Completezza dei Dati CGM: La qualità dei dati CGM sarà valutata per ogni periodo di utilizzo di 14 giorni. Per scopi descrittivi, una soglia di ≥50% di tempo di utilizzo CGM (equivalente a ≥7 giorni completi di dati) sarà utilizzata per caratterizzare la completezza dei dati.

    Approccio ai Dati di Esito Mancanti: Tutti i partecipanti randomizzati saranno inclusi nell'analisi sotto il quadro ITT. Per i dati di esito CGM mancanti, utilizzeremo appropriate tecniche statistiche come imputazione multipla o stima di massima verosimiglianza, assumendo che i dati siano mancanti a caso (MAR).

    Significatività Statistica e Interpretazione

    • Tutti i test di ipotesi saranno bilaterali con un livello di significatività (α) fissato a 0,05.

    • Per gli esiti secondari ed esplorativi che coinvolgono confronti multipli, il tasso di falsa scoperta (FDR) sarà controllato utilizzando la procedura di Benjamini-Hochberg per ridurre il rischio di errore di tipo I.

    • Intervalli di confidenza al 95% (CI) saranno riportati per tutte le stime puntuali per trasmettere la precisione e la rilevanza clinica dei risultati, indipendentemente dalla significatività statistica.

    • Dimensioni dell'effetto (es. differenze medie, dimensioni dell'effetto standardizzate) saranno riportate dove appropriato per aiutare l'interpretazione oltre i p-value.

    DISPOSITIVI E MATERIALI DELLO STUDIO • I pazienti utilizzeranno la propria insulina in entrambi i gruppi.

    • Allo screening tutti i partecipanti riceveranno CGM in cieco per 14 giorni.

    • I partecipanti randomizzati a 780 G riceveranno microinfusore e forniture CGM per la durata dello studio.
    • I partecipanti randomizzati alle cure abituali utilizzeranno i propri metodi di somministrazione di insulina
    • A quelli che sono naïve al CGM, sarà fornito CGM (o Medtronic GC4 o Simplera) per tutto lo studio.
    • I partecipanti nel gruppo di cure abituali che utilizzeranno CGM personale riceveranno CGM in cieco in due diversi momenti: randomizzazione e 2 settimane prima dell'ultima visita in persona.