Om de werkzaamheid en veiligheid van de Medtronic 780G-insulinepomp te bestuderen bij mensen met gastroparese en type 1-diabetes.

STUDIEDOEL Het evalueren van de werkzaamheid (verandering in tijd doorgebracht in 70-180 mg/dL, TIR) en veiligheid van Medtronic 780 G vergeleken met gebruikelijke zorg bij volwassenen met T1D en gastroparese.

UITKOMSTEN

Primaire uitkomst Tijd doorgebracht in sensorglucose van 70-180 mg/dL

Secundaire uitkomsten

1. HbA1c
2. Gemiddelde glucose
3. Percentage tijd doorgebracht in sensorglucoserange van 70-140 mg/dL (tijd in strak streefbereik; TTIR)
4. Percentage tijd doorgebracht in sensorglucose >180 mg/dL en >250 mg/dL
5. Percentage tijd doorgebracht in sensorglucose<70 mg/dL en <54 mg/dL
6. Glucosevariabiliteit (standaarddeviatie (SD) van glucose)

Veiligheidsuitkomsten:

1. Ernstige hypoglykemie (SH)
2. Diabetische ketoacidose (DKA)

Exploratieve uitkomsten

1. Proportie patiënten die HbA1c <7% bereiken
2. Proportie patiënten die TIR >70% bereiken
3. Proportie patiënten die HbA1c <7,5% bereiken
4. Proportie patiënten die TITR >55% bereiken
5. Primaire en secundaire uitkomsten per bolus/dag (geen bolus of 1 per dag versus minimaal 2 bolussen/dag)
6. Door patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO): apparaattevredenheid, diabetesdistress, PAGI-SYM-score (Patient assessment of GI Symptoms), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) en PAGI-QOL-score (Quality of Life)

STUDIEONTWERP

Dit wordt een prospectieve, open label, gerandomiseerde klinische trial met 1:1 randomisatie naar een interventiegroep die het studie Medtronic 780G AID-systeem gebruikt versus gebruikelijke zorg (ofwel multiple daily injections (MDI) of insulinepomp samen met continue glucosemonitoring (CGM) gedurende 12 weken.

STUDIEPOPULATIE Inclusiecriteria

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Diagnose T1D minimaal 12 maanden met stabiel insulineregime minimaal 2 maanden
3. HbA1c ≥8,0%
4. Diagnose gastroparese volgens National Institute of Health (NIH)-definitie minimaal 2 jaar.
5. Bereid om Medtronic 780G-systeem te gebruiken met Guardian Connect 4 of Simplera CGM.
6. In staat om geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan aan trial gerelateerde activiteiten
7. Indien gerandomiseerd naar gebruikelijke zorggroep en reeds op insulinepomp, bereid om pomp alleen in handmatige modus te gebruiken gedurende de studie

Exclusiecriteria

1. Leeftijd <18 jaar
2. Huidig gebruik van geïnhaleerde insuline (Afrezza)
3. Patiënten met T1D die tijdens screening glucoseverlagende medicatie anders dan insuline gebruiken
4. Zwangerschap, borstvoeding, of zwanger willen worden
5. Huidig gebruik (≥ 2 weken continu gebruik) van steroïde medicatie, of verwachte langdurige steroïdebehandeling (>4 weken continu), tijdens de studieperiode
6. Geschiedenis van maaguitlaatobstructie of andere gastro-intestinale structurele afwijkingen
7. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 of aan dialyse
8. Geschiedenis van SH in afgelopen 3 maanden
9. Geschiedenis van twee of meer episodes DKA waarvoor ziekenhuisopname nodig was in afgelopen 12 maanden
10. Medische (zoals ernstige hart- en vaatziekten, maligniteit, chronische leverziekte) of psychosociale aandoeningen die een persoon volgens oordeel van onderzoekers ongeschikt maken voor de studie
11. Gebruik van onderzoeksmedicijnen binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan screening

12. Huidig cannabisgebruik of geschiedenis van cannabinoïde hyperemesis syndroom Stopcriteria

    • Deelname aan dit onderzoek is vrijwillig. Proefpersonen kunnen te allen tijde naar eigen goeddunken stoppen. Bij stopzetting van de studie moet de deelnemer het onderzoeksteam laten weten dat hij/zij wil stoppen. Een deelnemer kan het onderzoeksteam de reden(en) voor verlaten van de studie geven, maar is niet verplicht de reden te geven.
    • Deelnemers worden uit de studie gehaald als ze zwanger worden, actief proberen zwanger te worden of volgens oordeel van onderzoekers vanwege veiligheidsredenen.
    • Na stopzetting krijgt de deelnemer instructies hoe correct en veilig terug te keren naar het vorige behandelregime. Ook worden instructies gegeven over wie te contacteren bij vragen of zorgen na studie-stopzetting.
    • Bij stopzetting moet de onderzoeksdeelnemer het onderzoeksteam laten weten of hij/zij toestaat dat onderzoekers zijn/haar gezondheidsinformatie en verzamelde gegevens gebruiken.

    Vervanging proefpersonen Gestopte proefpersonen worden niet vervangen. Her-screening is echter toegestaan binnen de wervingsperiode naar oordeel van de onderzoeker.

    Herinneringen Om uitval te minimaliseren worden herinneringen (sms, telefoontje of e-mail) naar deelnemers gestuurd voorafgaand aan elke kliniekbezoek.

    BEZOEKPROCEDURES:

    • Kort gezegd zijn er maximaal drie persoonlijke onderzoeksbezoeken en maximaal vier telefoongesprekken.

      • Voorafgaand aan screening krijgen proefpersonen schriftelijke informatie over de trial en de betrokken procedures. Proefpersonen worden volledig geïnformeerd, zowel mondeling als schriftelijk, over hun verantwoordelijkheden en rechten tijdens deelname aan de trial, evenals over mogelijke voor- en nadelen bij deelname aan deze trial. Proefpersonen krijgen de gelegenheid vragen te stellen en hebben voldoende tijd om deelname te overwegen. Het geïnformeerd consent-proces vindt plaats voorafgaand aan het screeningsbezoek. Voor het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming zorgt de onderzoeker ervoor dat de potentiële proefpersoon volledig op de hoogte is van de studieprocessen en de mogelijkheid om op elk moment tijdens de studie te stoppen.
      • Proefpersonen die willen deelnemen aan de trial moeten het geïnformeerd consent-formulier voor de trial ondertekenen en dateren voordat ze deelnemen aan aan trial gerelateerde procedures. Alle proefpersonen krijgen een kopie van het ondertekende geïnformeerd consent-formulier.

    Screening (Bezoek 1 persoonlijk)

    • De proefpersonen krijgen een uniek proefpersonennummer toegewezen, dat gedurende de trial hetzelfde blijft. Het proefpersonennummer bestaat uit 2 cijfers (bijv. 01).

    • Alle proefpersonen ondergaan beoordeling van inclusie- en exclusiecriteria.
    • Medische geschiedenis, gelijktijdige medicatie en demografische gegevens worden geregistreerd.
    • Patiënten wordt het belang van naleving van de vooraf ingestelde studiebezoektijdschema's verteld.
    • Alle proefpersonen worden beoordeeld en opnieuw onderwezen over diabetes zelfmanagement, correct en veilig gebruik van eigen diabetesapparaten, en het oplossen van problemen, preventie en behandeling van hypoglykemie en ziekdagenmanagement.
    • Alle proefpersonen moeten geschikte insuline gebruiken die is goedgekeurd voor hun hybride closed-loop-systeem.
    • Aan alle deelnemers wordt een geblindeerde CGM verstrekt om 14 dagen te gebruiken.
    • Point of care (POC) A1c wordt verkregen voor screening.
    • PAGI-SYM-score (Patient assessment of GI Symptoms), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index), PAGI-QOL-score (Quality of Life) worden afgenomen.
    • Alle deelnemers krijgen de optie om een gestandaardiseerde maaltijd in te nemen die traditioneel wordt gebruikt om maaglediging te evalueren. Deelnemers kiezen een dag tussen dag 2 en dag 6 van CGM-dragen om dit thuis in te nemen na 8 uur vasten, gevolgd door niets per mond behalve water voor de volgende 4 uur.

    Herinneringsgesprek 1

    • Deelnemers die hebben ingestemd met het innemen van de testmaaltijd voor maagledigingsonderzoek krijgen een dag voorafgaand aan de thuis inname van de testmaaltijd een herinnering van de studiecoördinator (details in Procedurehandboek). De studiecoördinator bespreekt ook de instructiebijsluiter.

    Randomisatie (Bezoek 2 persoonlijk)

    • Randomisatiebezoek vindt plaats binnen 2 weken na screeningsbezoek.
    • Proefpersonen die de geblindeerde CGM minimaal 7 dagen gebruiken worden gerandomiseerd. De rest krijgt een screeningsextensie aangeboden en wordt dienovereenkomstig gerandomiseerd.
    • Proefpersonen worden gerandomiseerd met computergegenereerd randomisatieschema om ofwel het studie Medtronic 780G AID-systeem te gebruiken versus gebruikelijke zorg, ofwel MDI of persoonlijke insulinepomp samen met CGM gedurende 12 weken.
    • Pomptraining voor Medtronic 780G AID-systeem wordt uitgevoerd voor degenen die zijn gerandomiseerd naar Medtronic 780 G-groep.
    • Aan deelnemers in gebruikelijke zorggroep die hun persoonlijke CGM gebruiken wordt een geblindeerde CGM verstrekt om 14 dagen te gebruiken.
    • Degenen die worden gerandomiseerd naar gebruikelijke zorg en CGM-naïef zijn, krijgen Medtronic GC 4 of Simplera voor de studieduur.
    • Medische geschiedenis en medicatie worden beoordeeld op eventuele wijzigingen.
    • A1c via Centraal Lab

    Herinneringsgesprek 2 (alleen voor interventiegroep) • Interventiegroep krijgt op dag 2 een herinnering om hun Smart Guard-systeem in te schakelen.

    Telefoongesprek 1

    • Dit vindt plaats op 7±2 dagen na randomisatie.
    • Insulineafgifte en CGM-gegevens worden beoordeeld voor insulinedosisaanpassing en/of pompsinstellingen.
    • AE-beoordeling Telefoongesprek 2
    • Dit vindt plaats op 14±3 dagen na randomisatie.
    • Medische geschiedenis en medicatie worden beoordeeld op eventuele wijzigingen.
    • Insulineafgifte en CGM-gegevens worden beoordeeld voor insulinedosisaanpassing en/of pompsinstellingen.
    • AE-beoordeling . Telefoongesprek 3
    • Dit vindt plaats op 30±3 dagen na randomisatie.
    • Medische geschiedenis en medicatie worden beoordeeld op eventuele wijzigingen.
    • Insulineafgifte en CGM-gegevens worden beoordeeld voor insulinedosisaanpassing en/of pompsinstellingen.
    • AE-beoordeling Telefoongesprek 4
    • Dit vindt plaats na 60±3 dagen na randomisatie.
    • Medische geschiedenis en medicatie worden beoordeeld op eventuele wijzigingen.
    • Insulineafgifte en CGM-gegevens worden beoordeeld voor insulinedosisaanpassing en/of pompsinstellingen.
    • AE-beoordeling

    Herinneringsgesprek 3

    • Deelnemers in gebruikelijke zorggroep die hun persoonlijke CGM gebruiken krijgen een herinnering om twee weken voorafgaand aan het laatste persoonlijke bezoek zelf een geblindeerde CGM aan te brengen.

    Bezoek 3 persoonlijk

    • Dit vindt plaats na 90±7 dagen na randomisatie.

    • Medische geschiedenis en medicatie worden beoordeeld op eventuele wijzigingen.

    • Insulineafgifte en CGM-gegevens worden beoordeeld voor insulinedosisaanpassing en/of pompsinstellingen.

    • AE-beoordeling

    • PAGI-SYM-score (Patient assessment of GI Symptoms), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index), PAGI-QOL-score (Quality of Life) worden afgenomen.

    • A1c via Centraal Lab

      • STATISTISCH PLAN Steekproefomvangberekening Gebaseerd op eerdere studies van CGM-gebaseerde interventies bij volwassenen met T1D, schatten we de standaarddeviatie (SD) van TIR op ongeveer 10,4%. We streven naar detectie van een klinisch relevante verschil van 10 procentpunten in verandering vanaf baseline (delta) TIR tussen de interventiegroep (Medtronic 780G-systeem) en de controlegroep (gebruikelijke zorg), met een tweezijdige alpha van 0,05 en 80% power. Met behulp van een two-sample t-test (geschikt vanwege kleine steekproefomvang en onbekende populatie SD) is de benodigde steekproefomvang per groep 17 deelnemers, totaal 34 voltooiers. Om een uitvalpercentage van 15% te accommoderen, randomiseren we 40 deelnemers (20 per groep).

    Analyseplan

    Primaire uitkomst Het primaire werkzaamheidsendpoint is de verandering in percentage tijd in range (TIR; sensorglucose 70-180 mg/dL) van baseline tot 3 maanden. De hoofdvergelijking richt zich op het verschil tussen groepen in deze verandering vanaf baseline (tijd in range berekend met 2 weken CGM-gegevens voorafgaand aan randomisatie) tot 3 maanden (2 weken CGM voorafgaand aan Week 12). Een onafhankelijke two-sample t-test (of Mann-Whitney U-test als normaliteitsaannames worden geschonden) wordt gebruikt om de primaire uitkomst tussen groepen te vergelijken.

    Gezien de beschikbaarheid van CGM-gegevens op meerdere tijdstippen worden lineaire mixed-effects modellen (LMMs) gebruikt om veranderingen in TIR over tijd te analyseren. Deze modellen omvatten random intercepts voor deelnemers (om rekening te houden met within-subject correlatie) en fixed effects voor tijd, behandelingsgroep en hun interactie. Deze benadering beoordeelt zowel algehele behandelingseffecten als tijd-per-behandeling interacties.

    Secundaire uitkomsten

    Secundaire uitkomsten worden geanalyseerd met een vergelijkbaar statistisch raamwerk als de primaire uitkomst. Specifiek worden veranderingen van baseline tot 3 maanden in elk secundair endpoint vergeleken tussen de twee gerandomiseerde groepen (Medtronic 780G versus gebruikelijke zorg) met onafhankelijke two-sample t-tests (of non-parametrische alternatieven, zoals de Mann-Whitney U-test, wanneer normaliteitsaannames worden geschonden). Waar passend worden analysis of covariance (ANCOVA)-modellen gebruikt om te corrigeren voor baselinewaarden en precisie te verbeteren.

    Veiligheidsuitkomsten Ernstige hypoglykemie- en DKA-gebeurtenissen worden vergeleken tussen twee groepen. We berekenen gebeurtenissen (%) en aantal deelnemers met de gebeurtenis tussen twee groepen. We rapporteren ook bijwerkingen tussen twee groepen. Er wordt geen formele statistische analyse uitgevoerd voor bijwerkingen tussen twee groepen gezien dat SH- en DKA-gebeurtenissen zeldzaam zijn en de kleine steekproefomvang van de studie.

    Ontbrekende gegevensafhandeling CGM-gegevensvolledigheid: CGM-gegevenskwaliteit wordt beoordeeld voor elke 14-daagse draagperiode. Voor beschrijvende doeleinden wordt een drempel van ≥50% CGM-draagtijd (gelijk aan ≥7 volledige dagen gegevens) gebruikt om gegevensvolledigheid te karakteriseren.

    Benadering voor ontbrekende uitkomstgegevens: Alle gerandomiseerde deelnemers worden opgenomen in de analyse onder het ITT-raamwerk. Voor ontbrekende CGM-uitkomstgegevens gebruiken we geschikte statistische technieken zoals multiple imputatie of maximum likelihood schatting, aannemend dat gegevens missing at random (MAR) zijn.

    Statistische significantie en interpretatie

    • Alle hypothesetesten zijn tweezijdig met een significantieniveau (α) ingesteld op 0,05.

    • Voor secundaire en exploratieve uitkomsten met meervoudige vergelijkingen wordt false discovery rate (FDR) gecontroleerd met de Benjamini-Hochberg-procedure om het risico op type I-fout te verminderen.

    • 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs) worden gerapporteerd voor alle puntschattingen om de precisie en klinische relevantie van bevindingen over te brengen, ongeacht statistische significantie.

    • Effectgroottes (bijv. gemiddelde verschillen, gestandaardiseerde effectgroottes) worden waar passend gerapporteerd om interpretatie verder dan p-waarden te ondersteunen.

    STUDIEAPPARATEN EN MATERIALEN • Patiënten gebruiken hun eigen insuline in beide groepen.

    • Bij screening krijgen alle deelnemers een geblindeerde CGM voor 14 dagen.

    • Deelnemers gerandomiseerd naar 780 G krijgen pomp- en CGM-benodigdheden voor de studieduur.
    • Deelnemers gerandomiseerd naar gebruikelijke zorg gebruiken hun eigen insulineafgiftemethoden
    • Degenen die naïef zijn voor CGM, krijgen CGM (ofwel Medtronic GC4 of Simplera) gedurende de hele trial.
    • Deelnemers in gebruikelijke zorggroep die persoonlijke CGM gebruiken krijgen geblindeerde CGM op twee verschillende tijdstippen: randomisatie en 2 weken voorafgaand aan laatste persoonlijke bezoek.