Medtronic 780G-insuliinipumpun tehon ja turvallisuuden tutkiminen gastropareesista ja tyypin 1 diabeteksesta kärsivillä henkilöillä.

TUTKIMUKSEN TAVOITE Arvioida Medtronic 780 G:n tehoa (muutos 70-180 mg/dl:n alueessa vietetyssä ajassa, TIR) ja turvallisuutta verrattuna tavanomaiseen hoitoon aikuisilla, joilla on tyypin 1 diabetes ja gastropareesi.

TULOSMUUTTUJAT

Ensisijainen tulosmuuttuja Aika, jonka sensoriglukoosi on 70-180 mg/dl:n alueella

Toissijaiset tulosmuuttujat

1. HbA1c
2. Keskiarvoinen glukoosi
3. Prosenttiosuus ajasta, jonka sensoriglukoosi on 70-140 mg/dl:n alueella (aika tiukassa tavoitealueessa; TTIR)
4. Prosenttiosuus ajasta, jonka sensoriglukoosi on >180 mg/dl ja >250 mg/dl
5. Prosenttiosuus ajasta, jonka sensoriglukoosi on <70 mg/dl ja <54 mg/dl
6. Glukoosin vaihtelu (glukoosin keskihajonta (SD))

Turvallisuustulosmuuttujat:

1. Vakava hypoglykemia (SH)
2. Diabetekseen liittyvä ketoasidoosi (DKA)

Tutkivat tulosmuuttujat

1. Potilaiden osuus, jotka saavuttavat HbA1c <7 %
2. Potilaiden osuus, jotka saavuttavat TIR >70 %
3. Potilaiden osuus, jotka saavuttavat HbA1c <7,5 %
4. Potilaiden osuus, jotka saavuttavat TITR >55 %
5. Ensisijaiset ja toissijaiset tulosmuuttujat bolusannostelun mukaan (ei bolusta tai 1 päivässä vs. vähintään 2 bolusta päivässä)
6. Potilaan raportoimat tulosmuuttujat (PRO): laitteen tyytyväisyys, diabeteksen aiheuttama stressi, PAGI-SYM-pistemäärä (Patient assessment of GI Symptoms), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) ja PAGI-QOL-pistemäärä (Quality of Life)

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU

Tämä on prospektiivinen, avoimen merkinnän, satunnaistettu kliininen tutkimus 1:1-satunnaistuksella interventioryhmään, joka käyttää tutkimuksen Medtronic 780G AID -järjestelmää, verrattuna tavanomaiseen hoitoon (joko useita päivittäisiä pistoksia (MDI) tai insuliinipumppu yhdessä jatkuvan glukoosiseurannan (CGM) kanssa 12 viikon ajan.

TUTKIMUSPOPULAATIO Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä ≥18 vuotta
2. Tyypin 1 diabeteksen diagnoosi vähintään 12 kuukautta sitten ja vakaalla insuliinihoidolla vähintään 2 kuukautta
3. HbA1c ≥8,0 %
4. Gastropareesin diagnoosi National Institute of Healthin (NIH) määritelmän mukaan vähintään 2 vuotta sitten.
5. Halukas käyttämään Medtronic 780G -järjestelmää joko Guardian Connect 4:n tai Simplera CGM:n kanssa.
6. Kyky antaa tietoon perustuva suostumus ennen mitään tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä
7. Jos satunnaistetaan tavanomaisen hoidon ryhmään ja on jo käytössä insuliinipumppu, tulee olla halukas käyttämään pumpun vain manuaalitilassa tutkimuksen ajan

Poissulkemiskriteerit

1. Ikä <18 vuotta
2. Nykyinen inhalaatioinsuliinin (Afrezza) käyttö
3. Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes ja jotka käyttävät seulontavaiheessa muita glukoosia alentavia lääkkeitä kuin insuliinia
4. Raskaus, imetys tai halu tulla raskaaksi
5. Nykyinen käyttö (≥ 2 viikkoa jatkuvaa käyttöä) steroidilääkkeitä tai odotettavissa oleva pitkäaikainen steroidihoidon tarve (>4 viikkoa jatkuvasti) tutkimusjakson aikana
6. Mahalaukun ulostulon esteen tai muun ruoansulatuskanavan rakenteellisen poikkeaman historia
7. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <30 tai dialyysihoito
8. Vakavan hypoglykemian (SH) historia edellisen 3 kuukauden aikana
9. Kahden tai useamman sairaalahoitoa vaatineen DKA-tapauksen historia viimeisen 12 kuukauden aikana
10. Mikä tahansa lääketieteellinen (kuten vakava sydän- ja verisuonitauti, pahanlaatuinen kasvain, krooninen maksasairaus) tai psykososiaalinen tila, joka tutkijoiden harkinnan mukaan tekee henkilöstä sopimattoman tutkimukseen
11. Tutkittavien lääkkeiden käyttö viiden puoliintumisajan sisällä ennen seulontaa

12. Nykyinen kannabiksen käyttö tai kannabinoidihyperemeettisen oireyhtymän historia Keskeyttämiskriteerit

    • Osallistuminen tähän tutkimukseen on vapaaehtoista. Koehenkilöt voivat keskeyttää haluamallaan hetkellä. Keskeyttäessään tutkimuksen osallistujan tulee ilmoittaa tutkimusryhmälle, että hän haluaa keskeyttää. Osallistuja voi antaa tutkimusryhmälle syyn/syitä tutkimuksesta poistumiselle, mutta hänen ei ole pakko antaa syytä.
    • Osallistujat poistetaan tutkimuksesta, jos he tulevat raskaaksi, yrittävät aktiivisesti tulla raskaaksi tai tutkijoiden harkinnan mukaan turvallisuusnäkökohdista.
    • Keskeyttämisen jälkeen osallistujalle annetaan ohjeet siitä, kuinka palata oikein ja turvallisesti aiempaan hoitoon. Ohjeita annetaan myös siitä, kenelle ottaa yhteyttä, jos keskeyttämisen jälkeen ilmenee kysymyksiä tai huolenaiheita.
    • Keskeyttämisen yhteydessä tutkimukseen osallistuvan tulee ilmoittaa tutkimusryhmälle, sallitko hän tutkijoiden käyttää hänen terveystietojaan ja kerättyjä tietoja.

    Koehenkilön korvaaminen Keskeyttäneitä koehenkilöitä ei korvata. Kuitenkin uudelleenseulonta on sallittua rekrytointijakson aikana tutkijan harkinnan mukaan.

    Muistutukset Seurantamenetysten minimoimiseksi osallistujille lähetetään muistutuksia (tekstiviesti, puhelu tai sähköposti) ennen jokaista klinikkakäyntiä.

    KÄYNTIPROSEDUURIT:

    • Lyhyesti sanottuna on enintään kolme kasvokkain tapahtuvaa tutkimuskäyntiä ja enintään neljä puhelinkäyntiä.

      • Ennen seulontaa koehenkilöille annetaan kirjallista tietoa tutkimuksesta ja sen menettelyistä. Koehenkilöt tiedotetaan täysin sekä suullisesti että kirjallisesti vastuistaan ja oikeuksistaan tutkimukseen osallistuessaan sekä mahdollisista eduista ja haitoista tutkimukseen osallistuessa. Koehenkilöillä on mahdollisuus esittää kysymyksiä ja heillä on riittävästi aikaa harkita osallistumista. Tietoon perustuvan suostumuksen prosessi tapahtuu ennen seulontakäyntiä. Ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista tutkija varmistaa, että mahdollisella koehenkilöllä on täysi tietoisuus tutkimusprosesseista ja mahdollisuudesta keskeyttää milloin tahansa tutkimuksen aikana.
      • Koehenkilöt, jotka haluavat osallistua tutkimukseen, allekirjoittavat ja päivittävät tutkimuksen tietoon perustuvan suostumuslomakkeen ennen osallistumista mihinkään tutkimukseen liittyviin toimenpiteisiin. Kaikille koehenkilöille annetaan kopio allekirjoitetusta tietoon perustuvasta suostumuslomakkeesta.

    Seulonta (Käynti 1 kasvokkain)

    • Koehenkilöille annetaan yksilöllinen koehenkilönumero, joka pysyy samana koko tutkimuksen ajan. Koehenkilönumero koostuu kahdesta numerosta (esim. 01).

    • Kaikki koehenkilöt käyvät läpi sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit.
    • Sairaushistoria, samanaikaiset lääkkeet ja demografiset tiedot kirjataan.
    • Potilaille kerrotaan ennalta määrättyjen tutkimuskäyntiaikataulujen noudattamisen tärkeydestä.
    • Kaikkien koehenkilöiden diabeteksen itsehoito, omien diabeteksen laitteiden asianmukainen ja turvallinen käyttö sekä niiden vianetsintä, hypoglykemian ehkäisy ja hoito sekä sairauspäivien hallinta arvioidaan ja koulutetaan uudelleen.
    • Kaikkien koehenkilöiden on käytettävä sopivaa insuliinia, joka on hyväksytty heidän hybridisuljettuun silmukkaansa.
    • Kaikille osallistujille annetaan sokkoutettu CGM, jota käytetään 14 päivää.
    • Seulontaan otetaan point-of-care (POC) A1c.
    • PAGI-SYM-pistemäärä (Patient assessment of GI Symptoms), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) ja PAGI-QOL-pistemäärä (Quality of Life) otetaan.
    • Kaikille osallistujille annetaan mahdollisuus nauttia standardoitu ateria, jota perinteisesti käytetään mahalaukun tyhjentymisen arvioimiseen. Osallistujat valitsevat päivän CGM:n käyttöpäivien 2–6 väliltä nauttiakseen tämän kotona 8 tunnin paaston jälkeen, minkä jälkeen he eivät saa mitään suuhun seuraavan 4 tunnin aikana paitsi vettä.

    Muistutuspuhelu 1

    • Osallistujille, jotka suostuivat nauttimaan mahalaukun tyhjentymistutkimuksen testiaterian, tutkimuskoordinaatti muistuttaa päivää ennen kotona tapahtuvaa testiaterian nauttimista (yksityiskohdat menettelyohjeessa). Tutkimuskoordinaatti käy myös läpi ohjelehtisen.

    Satunnaistaminen (Käynti 2 kasvokkain)

    • Satunnaistamiskäynti tehdään 2 viikon kuluessa seulontakäynnistä.
    • Koehenkilöt, jotka käyttävät sokkoutettua CGM:ää vähintään 7 päivää, satunnaistetaan. Lopuille tarjotaan seulontaajan pidentämistä ja he satunnaistetaan vastaavasti.
    • Koehenkilöt satunnaistetaan tietokoneella luodulla satunnaistuskaaviolla joko käyttämään tutkimuksen Medtronic 780G AID -järjestelmää tai tavanomaiseen hoitoon, joko MDI:hin tai henkilökohtaiseen insuliinipumppuun yhdessä CGM:n kanssa 12 viikon ajan.
    • Pumppukoulutus Medtronic 780G AID -järjestelmälle suoritetaan niille, jotka satunnaistetaan Medtronic 780 G -ryhmään.
    • Sokkoutettu CGM annetaan niille tavanomaisen hoidon ryhmän osallistujille, jotka käyttävät henkilökohtaista CGM:ään, ja sitä käytetään 14 päivää.
    • Niille, jotka satunnaistetaan tavanomaiseen hoitoon ja ovat CGM-kokemattomia, tarjotaan Medtronic GC 4 tai Simplera tutkimuksen ajaksi.
    • Sairaushistoriaa ja lääkkeitä tarkistetaan mahdollisten muutosten varalta.
    • A1c keskitetyn laboratorion kautta

    Muistutuspuhelu 2 (vain interventioryhmälle) • Interventioryhmälle muistutetaan päivänä 2 kytkeä Smart Guard -järjestelmä päälle.

    Puhelinkäynti 1

    • Tämä tapahtuu 7±2 päivää satunnaistamisesta.
    • Insuliinin annostelua ja CGM-tietoja tarkastellaan insuliiniannosten säätämiseksi ja/tai pumpun asetusten muuttamiseksi.
    • Haitan arviointi Puhelinkäynti 2
    • Tämä tapahtuu 14±3 päivää satunnaistamisesta.
    • Sairaushistoriaa ja lääkkeitä tarkistetaan mahdollisten muutosten varalta.
    • Insuliinin annostelua ja CGM-tietoja tarkastellaan insuliiniannosten säätämiseksi ja/tai pumpun asetusten muuttamiseksi.
    • Haitan arviointi . Puhelinkäynti 3
    • Tämä tapahtuu 30±3 päivää satunnaistamisesta.
    • Sairaushistoriaa ja lääkkeitä tarkistetaan mahdollisten muutosten varalta.
    • Insuliinin annostelua ja CGM-tietoja tarkastellaan insuliiniannosten säätämiseksi ja/tai pumpun asetusten muuttamiseksi.
    • Haitan arviointi Puhelinkäynti 4
    • Tämä tapahtuu 60±3 päivää satunnaistamisesta.
    • Sairaushistoriaa ja lääkkeitä tarkistetaan mahdollisten muutosten varalta.
    • Insuliinin annostelua ja CGM-tietoja tarkastellaan insuliiniannosten säätämiseksi ja/tai pumpun asetusten muuttamiseksi.
    • Haitan arviointi

    Muistutuspuhelu 3

    • Tavanomaisen hoidon ryhmän osallistujille, jotka käyttävät henkilökohtaista CGM:ään, muistutetaan asentamaan itselleen sokkoutettu CGM kaksi viikkoa ennen viimeistä kasvokkain tapahtuvaa käyntiä.

    Käynti 3 kasvokkain

    • Tämä tapahtuu 90±7 päivää satunnaistamisesta.

    • Sairaushistoriaa ja lääkkeitä tarkistetaan mahdollisten muutosten varalta.

    • Insuliinin annostelua ja CGM-tietoja tarkastellaan insuliiniannosten säätämiseksi ja/tai pumpun asetusten muuttamiseksi.

    • Haitan arviointi

    • PAGI-SYM-pistemäärä (Patient assessment of GI Symptoms), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) ja PAGI-QOL-pistemäärä (Quality of Life) otetaan.

    • A1c keskitetyn laboratorion kautta

      • TILASTOLLINEN SUUNNITELMA Otoskoko Laskelma Aikaisempien CGM-pohjaisten interventioiden tutkimusten perusteella aikuisilla, joilla on tyypin 1 diabetes, arvioimme TIR:n keskihajonnan (SD) olevan noin 10,4 %. Tavoitteemme on havaita kliinisesti merkittävä 10 prosenttiyksikön ero perusarvosta (delta) TIR:ssä interventioryhmän (Medtronic 780G -järjestelmä) ja kontrolliryhmän (tavanomainen hoito) välillä, kaksisuuntaisella alfalla 0,05 ja 80 %:n testivoimalla. Käyttämällä kahden otoksen t-testiä (sopiva pienen otoskoon ja tuntemattoman populaation SD:n vuoksi), vaadittu otoskoko ryhmää kohti on 17 osallistujaa, yhteensä 34 loppuun saattanutta. Mahdollista 15 %:n keskeyttämisprosenttia varten satunnaistamme 40 osallistujaa (20 per ryhmä).

    Analyysisuunnitelma

    Ensisijainen tulosmuuttuja Ensisijainen tehon päätepiste on muutos prosenttiosuudessa tavoitealueessa (TIR; sensoriglukoosi 70-180 mg/dl) perusarvosta 3 kuukauteen. Päävertailu keskittyy ryhmien välistä eroa tässä muutoksessa perusarvosta (tavoitealueen aika laskettuna käyttäen 2 viikon CGM-tietoja ennen satunnaistamista) 3 kuukauteen (2 viikon CGM-tiedot ennen viikkoa 12). Ensisijaisen tulosmuuttujan vertailuun ryhmien välillä käytetään riippumatonta kahden otoksen t-testiä (tai Mann-Whitney U -testiä, jos normaalijakauma-oletukset rikotaan).

    CGM-tietojen saatavuudesta useina aikapisteinä johtuen lineaarista sekavaikutusmallia (LMM) käytetään TIR:n muutosten analysointiin ajan kuluessa. Nämä mallit sisältävät satunnaiset leikkauspisteet osallistujille (ottaakseen huomioon sisäisen korrelaation) ja kiinteät vaikutukset ajalle, hoitoryhmälle ja niiden vuorovaikutukselle. Tämä lähestymistapa arvioi sekä kokonaishoitovaikutuksia että ajan ja hoidon vuorovaikutuksia.

    Toissijaiset tulosmuuttujat

    Toissijaisia tulosmuuttujia analysoidaan samankaltaisella tilastollisella viitekehyksellä kuin ensisijaista tulosmuuttujaa. Erityisesti muutoksia perusarvosta 3 kuukauteen kussakin toissijaisessa päätepisteessä verrataan kahden satunnaistetun ryhmän (Medtronic 780G vs. tavanomainen hoito) välillä käyttäen riippumatonta kahden otoksen t-testiä (tai ei-parametrisia vaihtoehtoja, kuten Mann-Whitney U -testiä, kun normaalijakauma-oletukset rikotaan). Soveltuvin osin käytetään kovarianssianalyysiä (ANCOVA) malleja perusarvojen mukauttamiseksi ja tarkkuuden parantamiseksi.

    Turvallisuustulosmuuttujat Vakavia hypoglykemian ja DKA-tapahtumia verrataan kahden ryhmän välillä. Laskemme tapahtumien (%) ja tapahtuman kokeneiden osallistujien määrän kahden ryhmän välillä. Rekisteröimme myös haittatapahtumat kahden ryhmän välillä. Haitatapahtumien välillä ei suoriteta muodollista tilastollista analyysiä kahden ryhmän välillä, koska SH- ja DKA-tapahtumat ovat harvinaisia ja tutkimuksen otoskoko on pieni.

    Puuttuvien tietojen käsittely CGM-tietojen täydellisyys: CGM-tietojen laatua arvioidaan jokaiselle 14 päivän käyttöajalle. Kuvailevia tarkoituksia varten käytetään kynnystä ≥50 % CGM:n käyttöajasta (vastaa ≥7 täyttä päivää tietoja) tietojen täydellisyyden kuvaamiseen.

    Lähestymistapa puuttuviin tulosmuuttujatietoihin: Kaikki satunnaistetut osallistujat sisällytetään analyysiin ITT-viitekehyksen mukaisesti. Puuttuville CGM-tulosmuuttujatiedoille käytämme sopivia tilastollisia tekniikoita, kuten moninkertaista imputaatiota tai maksimitodennäköisyysestimaatiota, olettaen, että tiedot puuttuvat satunnaisesti (MAR).

    Tilastollinen merkitsevyys ja tulkinta

    • Kaikki hypoteesitestit ovat kaksisuuntaisia merkitsevyystasolla (α) 0,05.

    • Toissijaisiin ja tutkiviin tulosmuuttujiin, joihin liittyy useita vertailuja, väärän löydöksen määrää (FDR) kontrolloidaan Benjamini-Hochberg -menettelyllä tyypin I virheen riskin vähentämiseksi.

    • 95 %:n luottamusvälit (CI) raportoidaan kaikille pistearvioille viestittämään tulosten tarkkuutta ja kliinistä merkitystä riippumatta tilastollisesta merkitsevyydestä.

    • Vaikutuskokoja (esim. keskiarvoeroja, standardoituja vaikutuskokoja) raportoidaan soveltuvin osin auttamaan tulkintaa p-arvon lisäksi.

    TUTKIMUSLAITTEET JA MATERIAALIT • Potilaat käyttävät omaa insuliiniaan molemmissa ryhmissä.

    • Seulonnan yhteydessä kaikki osallistujat saavat sokkoutetun CGM:n 14 päiväksi.

    • Osallistujat, jotka satunnaistetaan 780 G:hen, saavat pumpun ja CGM-tarvikkeet koko tutkimuksen ajaksi.
    • Osallistujat, jotka satunnaistetaan tavanomaiseen hoitoon, käyttävät omia insuliininantomenetelmiään
    • Niille, jotka ovat CGM-kokemattomia, tarjotaan CGM (joko Medtronic GC4 tai Simplera) koko tutkimuksen ajan.
    • Tavanomaisen hoidon ryhmän osallistujat, jotka käyttävät henkilökohtaista CGM:ää, saavat sokkoutetun CGM:n kahdella eri aikapisteellä: satunnaistamisessa ja 2 viikkoa ennen viimeistä kasvokkain tapahtuvaa käyntiä.