Studovat účinnost a bezpečnost inzulínové pumpy Medtronic 780G u lidí s gastroparezou a diabetem 1. typu.

STUDIJNÍ CÍL Vyhodnotit účinnost (změna času stráveného v rozmezí 70-180 mg/dl, TIR) a bezpečnost systému Medtronic 780G ve srovnání s obvyklou péčí u dospělých s T1D a gastroparezí.

VÝSLEDKY

Primární výsledek Čas strávený v senzorové glykémii 70-180 mg/dl

Sekundární výsledky

1. HbA1c
2. Průměrná glykémie
3. Procentuální čas strávený v senzorové glykémii v rozmezí 70-140 mg/dl (čas v úzkém cílovém rozmezí; TTIR)
4. Procentuální čas strávený v senzorové glykémii >180 mg/dl a >250 mg/dl
5. Procentuální čas strávený v senzorové glykémii <70 mg/dl a <54 mg/dl
6. Variabilita glykémie (směrodatná odchylka (SD) glykémie)

Bezpečnostní výsledky:

1. Těžká hypoglykémie (SH)
2. Diabetická ketoacidóza (DKA)

Průzkumné výsledky

1. Podíl pacientů dosahujících HbA1c <7%
2. Podíl pacientů dosahujících TIR >70%
3. Podíl pacientů dosahujících HbA1c <7,5%
4. Podíl pacientů dosahujících TITR >55%
5. Primární a sekundární výsledky podle bolusů/den (žádný bolus nebo 1 denně vs alespoň 2 bolusy/den)
6. Výsledky hlášené pacientem (PRO): spokojenost s přístrojem, diabetes distress, skóre PAGI-SYM (hodnocení GI symptomů pacientem), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) a skóre PAGI-QOL (kvalita života)

STUDIJNÍ DESIGN

Jedná se o prospektivní, otevřenou, randomizovanou klinickou studii s randomizací 1:1 do intervenční skupiny používající studijní systém Medtronic 780G AID versus obvyklá péče (buď vícečetné denní injekce (MDI) nebo inzulinová pumpa spolu s kontinuálním monitorováním glykémie (CGM) po dobu 12 týdnů.

STUDIJNÍ POPULACE Inkluzní kritéria

1. Věk ≥18 let
2. Diagnóza T1D po dobu alespoň 12 měsíců se stabilním inzulinovým režimem po dobu alespoň 2 měsíců
3. HbA1c ≥8,0%
4. Diagnóza gastroparezy podle definice National Institute of Health (NIH) po dobu alespoň 2 let.
5. Ochota používat systém Medtronic 780G buď s Guardian Connect 4 nebo Simplera CGM.
6. Schopnost poskytnout informovaný souhlas před jakoukoli činností související se studií
7. Pokud bude randomizován do skupiny obvyklé péče a již používá inzulinovou pumpu, musí být ochoten používat pumpu pouze v manuálním režimu po dobu trvání studie

Exkluzní kritéria

1. Věk <18 let
2. Aktuální užívání inhalačního inzulinu (Afrezza)
3. Pacienti s T1D užívající v době screeningu jakékoli léky snižující glykémii kromě inzulinu
4. Těhotenství, kojení nebo plánování těhotenství
5. Aktuální užívání (≥ 2 týdny nepřetržitého užívání) jakéhokoli steroidního léku nebo očekávaná dlouhodobá steroidní léčba (>4 týdny nepřetržitě) během studie
6. Anamnéza obstrukce výtoku ze žaludku nebo jiných strukturálních abnormalit gastrointestinálního traktu
7. Odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) <30 nebo na dialýze
8. Anamnéza SH v předchozích 3 měsících
9. Anamnéza dvou nebo více epizod DKA vyžadujících hospitalizaci v posledních 12 měsících
10. Jakýkoli zdravotní (jako je těžké kardiovaskulární onemocnění, malignita, chronické onemocnění jater) nebo psychosociální stav, který podle uvážení vyšetřovatelů činí osobu nevhodnou pro studii
11. Užívání zkoumaných léků do 5 poločasů před screeningem

12. Aktuální užívání konopí nebo anamnéza syndromu hyperemeze kanabinoidů Kritéria ukončení

    • Účast na tomto výzkumu je dobrovolná. Subjekty mohou kdykoli svobodně odstoupit. Při odchodu ze studie by měl účastník dát výzkumnému týmu vědět, že si přeje odstoupit. Účastník může výzkumnému týmu poskytnout důvod(y) pro odchod ze studie, ale není povinen svůj důvod uvádět.
    • Účastníci budou ze studie staženi, pokud otěhotní, aktivně se pokoušejí otěhotnět nebo podle úsudku vyšetřovatelů z důvodu bezpečnostních obav.
    • Po odchodu bude účastníkovi poskytnuto poučení, jak správně a bezpečně přejít zpět na předchozí léčebný režim. Jsou také poskytnuty pokyny, na koho se obrátit, pokud po odchodu ze studie vzniknou jakékoli otázky nebo obavy.
    • V době odchodu by měl výzkumný účastník dát výzkumnému týmu vědět, zda povolí výzkumníkům použití jeho/jejích zdravotních informací a shromážděných údajů.

    Náhrada subjektu Odstoupení subjekty nebudou nahrazeny. Rescreening je však během náborového období povolen podle uvážení vyšetřovatele.

    Připomínky Pro minimalizaci ztráty při sledování budou účastníkům před každou návštěvou kliniky zaslány připomínky (SMS, telefonát nebo e-mail).

    POSTUPY NÁVŠTĚV:

    • Stručně řečeno, existují až tři osobní výzkumné návštěvy a až čtyři telefonické návštěvy.

      • Před provedením screeningu budou subjektům poskytnuty písemné informace o studii a souvisejících postupech. Subjekty budou plně informovány, ústně i písemně, o svých povinnostech a právech při účasti na studii, stejně jako o možných výhodách a nevýhodách při účasti na této studii. Subjekty budou mít možnost klást otázky a mít dostatek času na zvážení účasti. Proces informovaného souhlasu proběhne před screeningovou návštěvou. Před podpisem informovaného souhlasu se vyšetřovatel ujistí, že potenciální subjekt má plné znalosti o průběhu studie a možnosti odstoupit kdykoli během studie.
      • Subjekty, které si přejí zapojit se do studie, musí před účastí na jakýchkoli postupech souvisejících se studií podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu pro studii. Všem subjektům bude poskytnuta kopie podepsaného formuláře informovaného souhlasu.

    Screening (Návštěva 1 osobně)

    • Subjektům bude přiděleno jedinečné číslo subjektu, které zůstane po celou dobu studie stejné. Číslo subjektu se bude skládat ze 2 číslic (např. 01).

    • Všem subjektům bude provedena kontrola inkluzních a exkluzních kritérií.
    • Bude zaznamenána anamnéza, současná medikace a demografické údaje.
    • Pacientům bude vysvětlen význam dodržování předem stanovených časových harmonogramů studijních návštěv.
    • Všem subjektům bude provedeno hodnocení a reedukace v oblasti samostatné péče o diabetes, správného a bezpečného používání vlastních diabetických zařízení a jejich odstraňování problémů, prevence a léčby hypoglykémie a zvládání nemocí.
    • Všichni subjekty musí používat vhodný inzulin, který je schválen pro jejich hybridní uzavřený systém.
    • Všem účastníkům bude poskytnuto zaslepené CGM k použití po dobu 14 dnů.
    • Pro screening bude provedeno bodové stanovení (POC) A1c.
    • Bude provedeno skóre PAGI-SYM (hodnocení GI symptomů pacientem), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index), skóre PAGI-QOL (kvalita života).
    • Všem účastníkům bude dána možnost konzumace standardizovaného jídla tradičně používaného k hodnocení vyprazdňování žaludku. Účastníci si vyberou den mezi 2. a 6. dnem nošení CGM, aby toto jídlo požili doma po 8 hodinách půstu, následované ničím kromě vody po další 4 hodiny.

    Připomínkový hovor 1

    • Účastníkům, kteří souhlasili s požitím testovacího jídla pro studii vyprazdňování žaludku, bude den před požitím domácího testovacího jídla připomenuto koordinátorem studie (podrobnosti v manuálu postupů). Koordinátor studie také projde instrukční leták.

    Randomizace (Návštěva 2 osobně)

    • Randomizační návštěva bude provedena do 2 týdnů od screeningové návštěvy.
    • Subjekty, které používají zaslepené CGM alespoň 7 dní, budou randomizovány. Zbytek bude nabídnut prodloužení screeningu a bude randomizován odpovídajícím způsobem.
    • Subjekty budou randomizovány pomocí počítačem generovaného randomizačního schématu, aby buď používaly studijní systém Medtronic 780G AID versus obvyklou péči, buď MDI nebo osobní inzulinovou pumpu spolu s CGM po dobu 12 týdnů.
    • Školení pumpy pro systém Medtronic 780G AID bude provedeno pro ty, kteří jsou randomizováni do skupiny Medtronic 780G.
    • Zaslepené CGM bude poskytnuto těm účastníkům ve skupině obvyklé péče, kteří používají své osobní CGM, k použití po dobu 14 dnů.
    • Těm, kteří budou randomizováni do obvyklé péče a jsou CGM naivní, bude po dobu studie poskytnuto Medtronic GC 4 nebo Simplera.
    • Anamnéza a medikace budou přezkoumány na případné změny.
    • A1c prostřednictvím centrální laboratoře

    Připomínkový hovor 2 (pouze pro intervenční skupinu) • Intervenční skupině bude 2. den připomenuto, aby zapnula svůj systém Smart Guard.

    Telefonní návštěva 1

    • Tato návštěva proběhne 7±2 dny po randomizaci.
    • Data o podávání inzulinu a CGM budou přezkoumána pro úpravu dávky inzulinu a/nebo nastavení pumpy.
    • Hodnocení nežádoucích účinků Telefonní návštěva 2
    • Tato návštěva proběhne 14±3 dny po randomizaci.
    • Anamnéza a medikace budou přezkoumány na případné změny.
    • Data o podávání inzulinu a CGM budou přezkoumána pro úpravu dávky inzulinu a/nebo nastavení pumpy.
    • Hodnocení nežádoucích účinků. Telefonní návštěva 3
    • Tato návštěva proběhne 30±3 dny po randomizaci.
    • Anamnéza a medikace budou přezkoumány na případné změny.
    • Data o podávání inzulinu a CGM budou přezkoumána pro úpravu dávky inzulinu a/nebo nastavení pumpy.
    • Hodnocení nežádoucích účinků Telefonní návštěva 4
    • Tato návštěva proběhne po 60±3 dnech po randomizaci.
    • Anamnéza a medikace budou přezkoumány na případné změny.
    • Data o podávání inzulinu a CGM budou přezkoumána pro úpravu dávky inzulinu a/nebo nastavení pumpy.
    • Hodnocení nežádoucích účinků

    Připomínkový hovor 3

    • Účastníkům ve skupině obvyklé péče, kteří používají své osobní CGM, bude připomenuto, aby si dva týdny před poslední osobní návštěvou sami aplikovali zaslepené CGM.

    Návštěva 3 osobně

    • Tato návštěva proběhne po 90±7 dnech po randomizaci.

    • Anamnéza a medikace budou přezkoumány na případné změny.

    • Data o podávání inzulinu a CGM budou přezkoumána pro úpravu dávky inzulinu a/nebo nastavení pumpy.

    • Hodnocení nežádoucích účinků

    • Bude provedeno skóre PAGI-SYM (hodnocení GI symptomů pacientem), GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index), skóre PAGI-QOL (kvalita života).

    • A1c prostřednictvím centrální laboratoře

      • STATISTICKÝ PLÁN Výpočet velikosti vzorku Na základě předchozích studií intervencí založených na CGM u dospělých s T1D odhadujeme směrodatnou odchylku (SD) TIR na přibližně 10,4 %. Cílem je detekovat klinicky významný rozdíl 10 procentních bodů ve změně od výchozího stavu (delta) TIR mezi intervenční skupinou (systém Medtronic 780G) a kontrolní skupinou (obvyklá péče), s oboustranným alfa 0,05 a 80% silou. Pomocí dvouvýběrového t-testu (vhodného kvůli malé velikosti vzorku a neznámé populační SD) je požadovaná velikost vzorku na skupinu 17 účastníků, celkem 34 dokončitelů. Pro zohlednění 15% míry odpadnutí randomizujeme 40 účastníků (20 na skupinu).

    Plán analýzy

    Primární výsledek Primárním účinnostním ukazatelem je změna procenta času v rozmezí (TIR; senzorová glykémie 70-180 mg/dl) od výchozího stavu do 3 měsíců. Hlavní srovnání se zaměřuje na rozdíl mezi skupinami v této změně od výchozího stavu (čas v rozmezí vypočtený pomocí 2 týdnů CGM dat před randomizací) do 3 měsíců (2 týdny CGM před 12. týdnem). Pro srovnání primárního výsledku mezi skupinami bude použit nezávislý dvouvýběrový t-test (nebo Mann-Whitney U test, pokud jsou porušeny předpoklady normality).

    S ohledem na dostupnost CGM dat v několika časových bodech budou pro analýzu změn TIR v čase použity lineární smíšené modely (LMM). Tyto modely budou zahrnovat náhodné úrovně pro účastníky (pro zohlednění korelace uvnitř subjektu) a pevné efekty pro čas, léčebnou skupinu a jejich interakci. Tento přístup posoudí jak celkové léčebné efekty, tak interakce čas-léčba.

    Sekundární výsledky

    Sekundární výsledky budou analyzovány pomocí podobného statistického rámce jako primární výsledek. Konkrétně změny od výchozího stavu do 3 měsíců u každého sekundárního ukazatele budou porovnány mezi dvěma randomizovanými skupinami (Medtronic 780G vs obvyklá péče) pomocí nezávislých dvouvýběrových t-testů (nebo neparametrických alternativ, jako je Mann-Whitney U test, když jsou porušeny předpoklady normality). Kde je to vhodné, budou použity modely analýzy kovariance (ANCOVA) pro úpravu výchozích hodnot a zlepšení přesnosti.

    Bezpečnostní výsledky Události těžké hypoglykémie a DKA budou porovnány mezi dvěma skupinami. Vypočítáme události (%) a počet účastníků s událostí mezi dvěma skupinami. Budeme také zaznamenávat nežádoucí účinky mezi dvěma skupinami. Pro nežádoucí účinky mezi dvěma skupinami nebude provedena formální statistická analýza, protože události SH a DKA jsou vzácné a studie má malou velikost vzorku.

    Zpracování chybějících údajů Úplnost CGM dat: Kvalita CGM dat bude hodnocena pro každé 14denní období nošení. Pro popisné účely bude použit práh ≥50% času nošení CGM (ekvivalent ≥7 plných dnů dat) pro charakterizaci úplnosti dat.

    Přístup k chybějícím výsledkovým datům: Všichni randomizovaní účastníci budou zahrnuti do analýzy v rámci ITT. Pro chybějící výsledková CGM data použijeme vhodné statistické techniky, jako je vícenásobná imputace nebo odhad maximální věrohodnosti, za předpokladu, že data chybí náhodně (MAR).

    Statistická významnost a interpretace

    • Všechny testy hypotéz budou oboustranné s hladinou významnosti (α) nastavenou na 0,05.

    • Pro sekundární a průzkumné výsledky zahrnující více srovnání bude míra falešného objevu (FDR) kontrolována pomocí Benjamini-Hochbergova postupu ke snížení rizika chyby I. typu.

    • 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou hlášeny pro všechny bodové odhady, aby vyjádřily přesnost a klinickou relevanci zjištění, bez ohledu na statistickou významnost.

    • Velikosti efektu (např. střední rozdíly, standardizované velikosti efektu) budou tam, kde je to vhodné, hlášeny, aby pomohly interpretaci nad rámec p-hodnot.

    STUDIJNÍ PŘÍSTROJE A MATERIÁLY • Pacienti budou v obou skupinách používat svůj vlastní inzulin.

    • Při screeningu obdrží všichni účastníci zaslepené CGM na 14 dní.

    • Účastníci randomizovaní do 780G obdrží pumpu a CGM materiál na dobu trvání studie.
    • Účastníci randomizovaní do obvyklé péče budou používat své vlastní metody podávání inzulinu
    • Těm, kteří jsou naivní vůči CGM, bude po dobu studie poskytnuto CGM (buď Medtronic GC4 nebo Simplera).
    • Účastníci ve skupině obvyklé péče, kteří budou používat osobní CGM, obdrží zaslepené CGM ve dvou různých časových bodech: při randomizaci a 2 týdny před poslední osobní návštěvou.