Изучение эффективности и безопасности инсулиновой помпы Medtronic 780G у пациентов с гастропарезом и сахарным диабетом 1 типа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценить эффективность (изменение времени, проведенного в диапазоне 70-180 мг/дл, TIR) и безопасность системы Medtronic 780G по сравнению с обычной терапией у взрослых с СД1 и гастропарезом.

ИСХОДЫ

Первичный исход Время, проведенное в диапазоне сенсорной глюкозы 70-180 мг/дл

Вторичные исходы

1. HbA1c
2. Средняя глюкоза
3. Процент времени, проведенного в диапазоне сенсорной глюкозы 70-140 мг/дл (время в узком целевом диапазоне; TTIR)
4. Процент времени, проведенного с сенсорной глюкозой >180 мг/дл и >250 мг/дл
5. Процент времени, проведенного с сенсорной глюкозой <70 мг/дл и <54 мг/дл
6. Вариабельность глюкозы (стандартное отклонение (СО) глюкозы)

Исходы безопасности:

1. Тяжелая гипогликемия (ТГ)
2. Диабетический кетоацидоз (ДКА)

Исследовательские исходы

1. Доля пациентов, достигших HbA1c <7%
2. Доля пациентов, достигших TIR >70%
3. Доля пациентов, достигших HbA1c <7.5%
4. Доля пациентов, достигших TITR >55%
5. Первичные и вторичные исходы по количеству болюсов/день (без болюсов или 1 в день против как минимум 2 болюсов/день)
6. Исходы, о которых сообщают пациенты (PRO): удовлетворенность устройством, дистресс, связанный с диабетом, балл PAGI-SYM (оценка пациентом симптомов ЖКТ), GCSI (индекс основных симптомов гастропареза) и балл PAGI-QOL (качество жизни)

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это будет проспективное, открытое, рандомизированное клиническое испытание с рандомизацией 1:1 в интервенционную группу с использованием исследуемой системы AID Medtronic 780G против обычной терапии (либо многократные ежедневные инъекции (МДИ), либо инсулиновая помпа вместе с непрерывным мониторингом глюкозы (НМГ) в течение 12 недель.

ПОПУЛЯЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии включения

1. Возраст ≥18 лет
2. Диагноз СД1 не менее 12 месяцев со стабильным режимом инсулинотерапии не менее 2 месяцев
3. HbA1c ≥8.0%
4. Диагноз гастропареза согласно определению Национального института здоровья (NIH) не менее 2 лет.
5. Готовность использовать систему Medtronic 780G либо с Guardian Connect 4, либо с Simplera CGM.
6. Способность предоставить информированное согласие до любых действий, связанных с испытанием
7. Если рандомизированы в группу обычной терапии и уже используют инсулиновую помпу, должны быть готовы использовать помпу только в ручном режиме на протяжении всего исследования

Критерии исключения

1. Возраст <18 лет
2. Текущее использование ингаляционного инсулина (Afrezza)
3. Пациенты с СД1, использующие на момент скрининга любые сахароснижающие препараты, кроме инсулина
4. Беременность, кормление грудью или желание забеременеть
5. Текущее использование (≥ 2 недель непрерывного применения) любых стероидных препаратов или ожидаемое длительное стероидное лечение (>4 недель непрерывно) в течение периода исследования
6. История обструкции выходного отдела желудка или других структурных аномалий желудочно-кишечного тракта
7. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 или на диализе
8. История ТГ за предыдущие 3 месяца
9. История двух или более эпизодов ДКА, потребовавших госпитализации, за последние 12 месяцев
10. Любые медицинские (такие как тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, злокачественное новообразование, хроническое заболевание печени) или психосоциальные состояния, которые, по мнению исследователей, делают человека непригодным для исследования
11. Использование исследуемых препаратов в течение 5 периодов полувыведения до скрининга

12. Текущее употребление каннабиса или история синдрома каннабиноидной гиперемезии Критерии прекращения участия

    • Участие в этом исследовании является добровольным. Участники могут отказаться по своему желанию в любое время. При выходе из исследования участник должен сообщить исследовательской группе, что он/она желает выйти. Участник может сообщить исследовательской группе причину(ы) выхода из исследования, но не обязан этого делать.
    • Участники будут выведены из исследования, если они забеременеют, активно пытаются забеременеть или по решению исследователей из-за соображений безопасности.
    • После выхода участнику будут даны инструкции о том, как правильно и безопасно вернуться к предыдущему режиму лечения. Также даются инструкции, к кому обращаться, если возникнут какие-либо вопросы или опасения после выхода из исследования.
    • В момент выхода участник исследования должен сообщить исследовательской группе, разрешит ли он/она исследователям использовать свою медицинскую информацию и собранные данные.

    Замена участников Выбывшие участники не будут заменены. Однако повторный скрининг разрешен в течение периода набора по усмотрению исследователя.

    Напоминания Чтобы минимизировать потерю участников для последующего наблюдения, напоминания (текстовые сообщения, телефонные звонки или электронные письма) будут отправляться участникам перед каждым визитом в клинику.

    ПРОЦЕДУРЫ ВИЗИТОВ:

    • Вкратце, существует до трех личных исследовательских визитов и до четырех телефонных визитов.

      • До проведения скрининга участникам будет предоставлена письменная информация об испытании и задействованных процедурах. Участники будут полностью проинформированы, как устно, так и письменно, об их обязанностях и правах во время участия в испытании, а также о возможных преимуществах и недостатках при участии в этом испытании. У участников будет возможность задать вопросы и достаточно времени, чтобы обдумать участие. Процесс получения информированного согласия будет проходить до визита скрининга. Перед подписанием информированного согласия исследователь убедится, что потенциальный участник полностью осведомлен о процессах исследования и возможности выхода в любое время во время исследования.
      • Участники, желающие войти в испытание, должны подписать и поставить дату на форме информированного согласия для испытания перед участием в любых процедурах, связанных с испытанием. Все участники получат копию подписанной формы информированного согласия.

    Скрининг (Визит 1, личный)

    • Участникам будет присвоен уникальный номер участника, который останется неизменным на протяжении всего испытания. Номер участника будет состоять из 2 цифр (например, 01).

    • Все участники пройдут проверку критериев включения и исключения.
    • Будет записана история болезни, сопутствующие лекарства и демографические данные.
    • Пациентам будет рассказано о важности соблюдения установленного графика визитов исследования.
    • Все участники будут оценены и повторно обучены самоконтролю диабета, правильному и безопасному использованию собственных устройств для диабета, их устранению неполадок, профилактике и лечению гипогликемии и ведению больных дней.
    • Все участники должны использовать соответствующий инсулин, одобренный для их гибридной системы с обратной связью.
    • Всем участникам будет предоставлен замаскированный НМГ для использования в течение 14 дней.
    • Для скрининга будет получен HbA1c в месте оказания медицинской помощи (POC).
    • Будут проведены оценка PAGI-SYM (оценка пациентом симптомов ЖКТ), GCSI (индекс основных симптомов гастропареза), PAGI-QOL (качество жизни).
    • Всем участникам будет предоставлена возможность принять стандартизированную пищу, традиционно используемую для оценки опорожнения желудка. Участники выберут день между 2-м и 6-м днем ношения НМГ, чтобы принять ее дома после 8 часов голодания, после чего ничего не принимать внутрь, кроме воды, в течение следующих 4 часов.

    Напоминающий звонок 1

    • Участники, согласившиеся принять тестовую пищу для исследования опорожнения желудка, будут напомнены координатором исследования за день до приема тестовой пищи дома (подробности в руководстве по процедурам). Координатор исследования также повторит инструкции.

    Рандомизация (Визит 2, личный)

    • Визит рандомизации будет проведен в течение 2 недель после визита скрининга.
    • Участники, использовавшие замаскированный НМГ не менее 7 дней, будут рандомизированы. Остальным будет предложено продление скрининга, и они получат рандомизацию соответственно.
    • Участники будут рандомизированы с использованием компьютерной схемы рандомизации для получения либо исследуемой системы AID Medtronic 780G, либо обычной терапии, либо МДИ, либо личной инсулиновой помпы вместе с НМГ в течение 12 недель.
    • Обучение работе с помпой системы AID Medtronic 780G будет проведено для тех, кто рандомизирован в группу Medtronic 780G.
    • Замаскированный НМГ будет предоставлен тем участникам в группе обычной терапии, которые используют свой личный НМГ, для использования в течение 14 дней.
    • Тем, кто будет рандомизирован в группу обычной терапии и не имеет опыта использования НМГ, будет предоставлен Medtronic GC 4 или Simplera на время исследования.
    • История болезни и лекарства будут проверены на наличие изменений.
    • HbA1c через Центральную лабораторию

    Напоминающий звонок 2 (только для интервенционной группы) • Интервенционной группе будет напомнено на 2-й день включить их систему Smart Guard.

    Телефонный визит 1

    • Это произойдет через 7±2 дня после рандомизации.
    • Данные доставки инсулина и НМГ будут проверены для корректировки дозы инсулина и/или настроек помпы.
    • Оценка НЯ Телефонный визит 2
    • Это произойдет через 14±3 дня после рандомизации.
    • История болезни и лекарства будут проверены на наличие изменений.
    • Данные доставки инсулина и НМГ будут проверены для корректировки дозы инсулина и/или настроек помпы.
    • Оценка НЯ . Телефонный визит 3
    • Это произойдет через 30±3 дня после рандомизации.
    • История болезни и лекарства будут проверены на наличие изменений.
    • Данные доставки инсулина и НМГ будут проверены для корректировки дозы инсулина и/или настроек помпы.
    • Оценка НЯ Телефонный визит 4
    • Это произойдет после 60±3 дней после рандомизации.
    • История болезни и лекарства будут проверены на наличие изменений.
    • Данные доставки инсулина и НМГ будут проверены для корректировки дозы инсулина и/или настроек помпы.
    • Оценка НЯ

    Напоминающий звонок 3

    • Участникам в группе обычной терапии, которые используют свой личный НМГ, будет напомнено самостоятельно установить замаскированный НМГ за две недели до последнего личного визита.

    Визит 3, личный

    • Это произойдет после 90±7 дней после рандомизации.

    • История болезни и лекарства будут проверены на наличие изменений.

    • Данные доставки инсулина и НМГ будут проверены для корректировки дозы инсулина и/или настроек помпы.

    • Оценка НЯ

    • Будут проведены оценка PAGI-SYM (оценка пациентом симптомов ЖКТ), GCSI (индекс основных симптомов гастропареза), PAGI-QOL (качество жизни).

    • HbA1c через Центральную лабораторию

      • СТАТИСТИЧЕСКИЙ ПЛАН Расчет размера выборки Основываясь на предыдущих исследованиях вмешательств на основе НМГ у взрослых с СД1, мы оцениваем стандартное отклонение (СО) TIR примерно в 10,4%. Мы стремимся обнаружить клинически значимую разницу в 10 процентных пунктов в изменении от исходного уровня (дельта) TIR между интервенционной группой (система Medtronic 780G) и контрольной группой (обычная терапия), с двусторонним альфа 0,05 и мощностью 80%. Используя t-критерий для двух выборок (подходящий из-за небольшого размера выборки и неизвестного СО популяции), требуемый размер выборки на группу составляет 17 участников, всего 34 завершивших. Чтобы учесть 15% отсева, мы рандомизируем 40 участников (20 на группу).

    План анализа

    Первичный исход Первичной конечной точкой эффективности является изменение процента времени в целевом диапазоне (TIR; сенсорная глюкоза 70-180 мг/дл) от исходного уровня до 3 месяцев. Основное сравнение сосредоточено на межгрупповой разнице в этом изменении от исходного уровня (время в диапазоне, рассчитанное с использованием 2 недель данных НМГ до рандомизации) до 3 месяцев (2 недели НМГ до 12-й недели). Для сравнения первичного исхода между группами будет использоваться независимый двухвыборочный t-критерий (или критерий Манна-Уитни, если предположения о нормальности нарушены).

    Учитывая наличие данных НМГ в нескольких временных точках, для анализа изменений TIR с течением времени будут использоваться линейные модели со смешанными эффектами (LMM). Эти модели будут включать случайные перехваты для участников (для учета внутрисубъектной корреляции) и фиксированные эффекты для времени, группы лечения и их взаимодействия. Этот подход позволит оценить как общие эффекты лечения, так и взаимодействия время-лечение.

    Вторичные исходы

    Вторичные исходы будут анализироваться с использованием аналогичной статистической структуры, что и первичный исход. В частности, изменения от исходного уровня до 3 месяцев по каждой вторичной конечной точке будут сравниваться между двумя рандомизированными группами (Medtronic 780G против обычной терапии) с использованием независимых двухвыборочных t-критериев (или непараметрических альтернатив, таких как критерий Манна-Уитни, когда предположения о нормальности нарушены). Там, где это уместно, будут использоваться модели ковариационного анализа (ANCOVA) для корректировки исходных значений и повышения точности.

    Исходы безопасности События тяжелой гипогликемии и ДКА будут сравниваться между двумя группами. Мы рассчитаем события (%) и количество участников с событием между двумя группами. Мы также соберем данные о нежелательных явлениях между двумя группами. Формального статистического анализа нежелательных явлений между двумя группами проводиться не будет, учитывая, что события ТГ и ДКА редки, а размер выборки исследования мал.

    Обработка пропущенных данных Полнота данных НМГ: Качество данных НМГ будет оцениваться для каждого 14-дневного периода ношения. Для описательных целей порог ≥50% времени ношения НМГ (эквивалентно ≥7 полным дням данных) будет использоваться для характеристики полноты данных.

    Подход к пропущенным данным исходов: Все рандомизированные участники будут включены в анализ в рамках ITT. Для пропущенных данных исходов НМГ мы будем использовать соответствующие статистические методы, такие как множественное импутирование или оценка максимального правдоподобия, предполагая, что данные пропущены случайно (MAR).

    Статистическая значимость и интерпретация

    • Все проверки гипотез будут двусторонними с уровнем значимости (α), установленным на 0,05.

    • Для вторичных и исследовательских исходов, включающих множественные сравнения, частота ложных открытий (FDR) будет контролироваться с помощью процедуры Бенджамини-Хохберга для снижения риска ошибки I рода.

    • 95% доверительные интервалы (ДИ) будут сообщаться для всех точечных оценок, чтобы передать точность и клиническую значимость результатов, независимо от статистической значимости.

    • Размеры эффекта (например, средние различия, стандартизированные размеры эффекта) будут сообщаться там, где это уместно, чтобы помочь интерпретации помимо p-значений.

    УСТРОЙСТВА И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ • Пациенты будут использовать свой собственный инсулин в обеих группах.

    • При скрининге все участники получат замаскированный НМГ на 14 дней.

    • Участники, рандомизированные в группу 780G, получат помпу и расходные материалы для НМГ на время испытания.
    • Участники, рандомизированные в группу обычной терапии, будут использовать свои собственные методы доставки инсулина
    • Те, кто не имеет опыта использования НМГ, будут обеспечены НМГ (либо Medtronic GC4, либо Simplera) на протяжении всего испытания.
    • Участники в группе обычной терапии, которые будут использовать личный НМГ, получат замаскированный НМГ в двух разных временных точках: рандомизация и за 2 недели до последнего личного визита.