ABSK061の小児軟骨無形成症における安全性、忍容性、薬物動態、有効性を評価する研究
ABSK061の軟骨無形成症を有する小児における安全性、忍容性、薬物動態、有効性を評価する第Ⅰ/Ⅱ相オープンラベル試験
調査の概要
詳細な説明
本研究の用量漸増部分では、6歳以上12歳未満（6歳を含む）のACHの小児最大50例、および3歳以上6歳未満（3歳を含む）のACHの小児最大30例の登録が予定されています。RDE確認部分では、3歳以上12歳未満（3歳を含む）のACHの小児最大30例の登録が予定されています。
本研究に登録された小児は、スポンサーの観察研究（ABSK061-001）において、少なくとも6か月から最大2年間の成長評価およびACHの自然歴の観察を完了する必要があります。
用量漸増部分 用量漸増部分に登録されたすべての患者は、ABSK061を1日1回（QD）の投与頻度で継続して投与され、26週間の治療を完了した後、52週間の延長治療期間に入ります。
用量漸増は、初期用量0.064 mg/kg QDから開始する合計5つの潜在的な用量レベルを含みます。 DLTまたはグレード2以上の薬剤関連有害事象がない場合、初期の最大許容用量増加率は200％を超えません。 DLTまたはグレード2以上の薬剤関連有害事象が存在する場合、以降のコホートの用量漸増は修正フィボナッチ方式に従い、最初の2つの連続した用量コホートはそれぞれ最大67％および50％の用量増加を受け、残りの用量コホートは最大33％の増加を受けます。 探索される可能性のある用量レベルは以下の表に記載されています。 累積された安全性、PK/PD、有効性データに基づき、本研究中に、用量漸増ルールに従って、記載されていない他の潜在的な用量レベルも探索される可能性があります。
用量漸増部分は、患者の年齢に応じてパートAとパートBに分けられ、パートAでは6歳以上12歳未満（6歳を含む）のACHの小児を、パートBでは3歳以上6歳未満（3歳を含む）のACHの小児を登録します。 本研究では、各用量レベルの両パートに2名のセンチネル患者を設定するため、最初の2名の患者と3人目の患者の間の初回投与間隔は28日以上となります。
RDE確認部分 この部分では、3歳以上12歳未満（3歳を含む）のACHの小児最大30例を登録し、1つまたは2つのRDEを投与します。 RDEは、用量漸増で決定された安全な用量から選択され、ACHの小児におけるABSK061の安全性と有効性をさらに評価します。 この部分の患者は、DLT評価可能集団には含まれません。 RDE確認部分の用量決定は、スポンサーと研究者間の議論と合意に基づいて行われます。 安全性、PK/PD、および有効性データは、研究中にリアルタイムでモニタリングおよび評価されます。 患者への安全性リスクが特定された場合、研究者とスポンサーの合意により、研究を早期に中止することがあります。
延長治療期間 用量漸増部分およびRDE確認部分でABSK061による26週間の治療を完了した後、ACHの小児は、長期的な安全性、忍容性、および有効性をさらに評価するために、52週間の延長治療期間に入ります。 延長治療期間では、患者は用量漸増で割り当てられた用量で治療されます（パートAの低用量レベルの患者では患者内用量漸増が許可されます）。 用量は体重に基づいて計算され、週27（W27D1、すなわち延長治療期間に入る直前）、週41（W41D1）、週53（W53D1）、週67（W67D1）の訪問時の体重変化により調整される可能性があります。
プロトコルで設定された78週間の研究治療を完了した後、本研究のすべての患者は、スポンサーが実施する別の長期延長試験に登録され、ABSK061治療を継続することができます。 これは、ACHの小児におけるABSK061の長期的な安全性と有効性をさらに評価するためです。 研究者が、安全性上の懸念または臨床的ベネフィットの欠如により、患者が長期延長試験を継続する資格を失ったと判断した場合、ABSK061の治療は中止されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Jing Zhang
- 電話番号：+86-15002126439
- メール：jing.zhang@abbisko.com
研究場所
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Beijing Municipality
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Beijing、Beijing Municipality、中国
- Beijing Children's Hospital, Capital Medical University
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コンタクト：
- Di Wu
- メール：woody0928@sina.com
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主任研究者：
- Di Wu
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Henan
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Zhengzhou、Henan、中国
- Henan Children's Hospital, Zhengzhou Children's Hospital
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Hubei
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Wuhan、Hubei、中国
- Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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コンタクト：
- Yanqin Ying
- メール：yingtea0909@126.com
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主任研究者：
- Yanqin Ying
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主任研究者：
- Xiuhua Ren
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Shanghai Municipality
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Shanghai、Shanghai Municipality、中国
- Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
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コンタクト：
- Yongguo Yu
- メール：yuyongguo@xinhuamed.com.cn
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コンタクト：
- Yongguo Yu
- メール：yuyongguo@shsmu.edu.cn
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主任研究者：
- Yongguo Yu
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Sichuan
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Chengde、Sichuan、中国
- Chengdu Women's and Children's Central Hospital
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Chengdu、Sichuan、中国
- West China Second University Hospital, Sichuan University
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コンタクト：
- Jin Wu
- メール：wangdo620@163.com
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主任研究者：
- Jin Wu
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国
- Children's Hospital ZheJiang University School of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- スクリーニング前、ACHの保護者および小児（該当する場合）は、自発的に署名入りのインフォームドコンセントを提供しなければならない。
- FGFR3遺伝子変異の遺伝子検査により確認された、明確な臨床診断のACH患者。
性別：男性または女性、スクリーニング時年齢：
用量漸増パートA：6歳以上12歳未満（6歳を含む）用量漸増パートB：3歳以上6歳未満（3歳を含む）RDE確認パート：3歳以上12歳未満（3歳を含む）。
- 試験参加前に、観察研究（ABSK061-001）において、少なくとも6か月間（すなわち「Day 181」来院時まで）の成長評価およびACHの自然経過の観察を完了していること。
- スクリーニング時に、女性はタナー段階1の乳房発達、男性はタナー段階1の外性器発達を示していること。
除外基準：
- 試験薬のいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
- 手および手首のX線に基づき、試験責任医師が評価した骨年齢が14歳以上。
- ACH以外の骨格異形成症、または低身長や異常成長を引き起こす既知の医学的状態を有すること。これには以下が含まれるが、これらに限定されない：発達遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、ターナー症候群、偽性軟骨無形成症、炎症性腸疾患、慢性腎不全、活動性セリアック病a、ビタミンD欠乏症b、未治療の甲状腺機能低下症c、血糖コントロール不良の糖尿病（HbA1c≧8.0%）または糖尿病合併症。
- 長管骨の成長可能性に影響を与える、ACH以外の骨端線損傷または疾患の既往または現病歴。
- 観察研究（ABSK061-001）において、少なくとも6か月間（すなわち「Day 181」来院時まで完了している必要がある）の年間成長速度（AGV）が1.5cm/年以下、または現在の骨端線閉鎖（脛骨近位、大腿骨遠位）の証拠。
- 現在の骨端損傷（サルター・ハリス骨折）または重度の股関節痛。
- ACH関連合併症について：現在の重度の睡眠時無呼吸、症状性および/または水頭症に対する介入を要する状態、頭蓋頸椎移行部の脊髄圧迫、または既往の脳室腹腔シャント手術。
- スクリーニング前12か月以内に、ヒト成長ホルモン、インスリン様成長因子1（IGF-1）、または同化ステロイドなど、身長または体の比例性に影響を与える薬剤をいずれかの用量で投与されたことがある。
- いずれかのCNPアナログまたはFGFR阻害剤による既往治療。身長または体の比例性に影響を与えるいずれかの治験薬または治験医療機器の既往使用。
- 長管骨成長に影響を与える骨関連手術の既往歴（整形外科再建手術、四肢延長術、または骨切り術など）。ただし、以下の場合は許可される：既往の大後頭孔減圧術または椎間板切除術/椎弓切除術を受けた患者で、術後完全に回復し、骨癒合が少なくとも6か月以上経過している場合。既往のエイトプレート骨端線固定術を受けた患者で、プレートが除去され、少なくとも4週間以上治癒している場合。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ABSK061
用量漸増部分は、患者の年齢に応じてパートAとパートBに分けられ、パートAでは6歳から12歳未満（6歳を含む）のACH患児を、パートBでは3歳から6歳未満（3歳を含む）のACH患児を登録します。 この研究では、各用量レベルの両方の部分について2人のセンチネル患者を設定し、最初の2人の患者と3人目の患者の間の初回投与間隔は28日以上とします。 この研究では、用量漸増部分にベイズ最適区間（BOIN）デザインを採用し、用量漸増を導きます。 MTDの目標毒性率はφ = 0.25であり、用量漸増部分の最大サンプルサイズは80（パートAで50、パートBで30）となります。 DLT観察期間は、ABSK061投与後の最初の28日間と定義されます。 用量漸増部分でRDEが確認された後、用量拡張フェーズが実施されます。 |
ABSK061はミニ錠を充填したカプセルとして供給されます。 0.2 mg、2 mg、3 mg、5 mgの4種類の強度のカプセルが提供されます。 各患者には単一の強度のみが投与されます。 すべての患者は、絶食状態（投与の2時間前から投与の1時間後まで絶食）で1日1回経口投与されます。 投与量は患者の体重に基づいて計算され、投与量計算の詳細なルールが提供されます。 ミニ錠を含むABSK061カプセルを取り出し、カプセルのキャップを外して内容物（ミニ錠）を注ぎ出し、噛まずに水でミニ錠を完全に飲み込みます（推奨水量は50-180 mL）。 一度にすべてのミニ錠を飲み込むのが難しい場合は、必要に応じて数回に分けて摂取しても構いませんが、全投与量は10分以内に摂取してください。 必要に応じて、ミニ錠の飲み込みを容易にするために、ヨーグルトやアップルソースを媒介として使用できます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の発現率
時間枠：投与開始日から28日目まで
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投与のDLT観察期間（投与開始日（Day 1）から投与28日目（Day 28）までと定義）における用量制限毒性（DLT）の発生率
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投与開始日から28日目まで
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有害事象（AEs）の発生率と重症度
時間枠：最大87週間
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有害事象（AEs）、特別関心有害事象（AESIs）、および重篤な有害事象（SAEs）の発生率および重症度（有害事象共通用語規準バージョン5.0（CTCAE v5.0）を使用）、関連性、毒性による投与量変更（投与中断および投与量減少を含む）または試験薬中止の割合、および安全性評価（検査パラメータ、X線、心電図（ECGs）、心エコー、バイタルサイン、身体検査（眼科検査を含む））のベースラインからの変化
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最大87週間
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ベースラインからの年間成長速度（AGV、cm/年）の変化
時間枠：投与開始日から78週治療終了時まで
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ベースラインからの年間成長速度（AGV、cm/年）の52週間における変化[ベースラインは、観察研究（ABSK061-001）における少なくとも6か月間の観察を通じて得られたAGVとして定義されます]
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投与開始日から78週治療終了時まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Cmax
時間枠：投与開始日から78週間治療終了まで
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最大観察濃度
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投与開始日から78週間治療終了まで
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Tmax
時間枠：投与開始日から78週治療終了時まで
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最大観察濃度到達時間
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投与開始日から78週治療終了時まで
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AUC
時間枠：投与開始日から78週治療終了時まで
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血中濃度曲線下面積
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投与開始日から78週治療終了時まで
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t1/2
時間枠：投与開始日から78週治療終了時まで
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半減期
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投与開始日から78週治療終了時まで
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Vz/F
時間枠：投与開始日から78週目の治療終了まで
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見かけの分布容積
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投与開始日から78週目の治療終了まで
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CL/F
時間枠：投与開始日から78週治療終了まで
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見かけの経口クリアランス
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投与開始日から78週治療終了まで
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Cmax,ss
時間枠：投与開始日から78週治療終了時まで
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定常状態における最大観測濃度
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投与開始日から78週治療終了時まで
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Cmin,ss
時間枠：投与開始日から78週治療終了時まで
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定常状態における最小観察濃度
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投与開始日から78週治療終了時まで
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AUCτ,ss
時間枠：投与開始日から78週治療終了時まで
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反復投与後の濃度時間曲線下面積
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投与開始日から78週治療終了時まで
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AR
時間枠：投与開始日から78週目の治療終了まで
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蓄積比
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投与開始日から78週目の治療終了まで
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身長（立位）
時間枠：投与開始日から78週間治療終了時まで
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最寄りの0.1 cmに計算
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投与開始日から78週間治療終了時まで
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座高
時間枠：投与開始日から78週間の治療終了まで
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最も近い0.1 cmに計算
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投与開始日から78週間の治療終了まで
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座高対身長比
時間枠：投与開始日から78週後の治療終了時まで
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このパラメータは、座位高と全立位高の比率として算出されます。
体の比率、特に胴体に対する下肢の相対的な長さの異常を評価するために使用されます。
軟骨無形成症の患者では、この比率は通常増加しています。
臨床試験内では、この測定値は治療薬が体の比率に与える影響を評価するために使用されます。
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投与開始日から78週後の治療終了時まで
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高さZスコア
時間枠：投与開始日から78週間治療終了まで
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この指標は、被験者の身長が、健康で年齢および性別が一致する参照集団の平均身長からどの程度乖離しているかを、標準偏差単位で表したものです。
これは、正常な成長曲線からの乖離の程度を正確に定量化するために用いられる標準化された値です。
臨床試験においては、線形身長成長の改善における治療効果を評価するための主要なパラメータとして機能します。
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投与開始日から78週間治療終了まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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可動域（ROM）
時間枠：投与開始日から78週目の治療終了時まで
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罹患関節のROMのベースラインからの平均変化
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投与開始日から78週目の治療終了時まで
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Shuqi Zeng、12B, Building 1, No 515, Huanke Road, Pudong New Area, Shanghai 201210, China
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ABSK061-202
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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