一项评估ABSK061在软骨发育不全儿童中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的研究
一项Ⅰ/Ⅱ期、开放标签的ABSK061研究，旨在评估其在软骨发育不全儿童中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效
研究概览
详细说明
预计在研究的剂量递增部分招募最多50名6岁至<12岁（含6岁）的ACH患儿，以及最多30名3岁至<6岁（含3岁）的ACH患儿；预计在RDE确认部分招募最多30名3岁至<12岁（含3岁）的ACH患儿。
参与本研究的儿童需要在申办方的观察性研究（ABSK061-001）中完成至少6个月、最长2年的ACH自然史生长评估和观察。
剂量递增部分 所有参与剂量递增部分的患者将继续接受每日一次（QD）的ABSK061给药，并在完成26周治疗后进入为期52周的延长治疗期。
剂量递增共包括5个潜在剂量水平，起始剂量为0.064 mg/kg QD。若未出现剂量限制性毒性（DLT）或≥2级药物相关不良事件，初始最大允许剂量增幅不超过200%。若出现DLT或≥2级药物相关不良事件，后续队列的剂量递增将遵循改良斐波那契方案，其中前两个连续剂量队列的最大剂量增幅分别不超过67%和50%，其余剂量队列的最大增幅不超过33%。待探索的潜在剂量水平如下表所示。根据累积的安全性、药代动力学/药效学（PK/PD）和疗效数据，本研究也可能按照剂量递增规则探索未列出的其他潜在剂量水平。
剂量递增部分将根据患者年龄分为A部分和B部分，A部分招募6岁至<12岁（含6岁）的ACH患儿，B部分招募3岁至<6岁（含3岁）的ACH患儿。本研究将为每个剂量水平的两个部分各设置两名先导患者，因此前2名患者与第3名患者的首次给药间隔不少于28天。
RDE确认部分 本部分将招募最多30名3岁至<12岁（含3岁）的ACH患儿，接受一个或两个推荐扩展剂量（RDE）。RDE将从剂量递增部分确定的安全剂量中选择，以进一步评估ABSK061在ACH患儿中的安全性和疗效。本部分患者不计入DLT可评估人群。RDE确认部分的剂量决策将基于申办方与研究者的讨论和共识。研究期间将实时监测和评估安全性、PK/PD及疗效数据。若研究者与申办方一致认为存在任何患者安全风险，研究可能提前终止。
延长治疗期 在剂量递增部分和RDE确认部分完成26周ABSK061治疗后，ACH患儿将进入为期52周的延长治疗期，以进一步评估长期安全性、耐受性和疗效。延长治疗期内，患者将按剂量递增部分分配的剂量进行治疗（A部分低剂量水平的患者允许进行个体内剂量递增）。剂量将基于体重计算，并可在第27周（W27D1，即刚进入延长治疗期）、第41周（W41D1）、第53周（W53D1）和第67周（W67D1）访视时根据体重变化进行调整。
完成方案设定的78周研究治疗后，本研究的所有患者均可参加申办方开展的独立长期扩展研究，以继续接受ABSK061治疗。此举旨在进一步评估ABSK061在ACH患儿中的长期安全性和疗效。若研究者因安全性问题或缺乏临床获益判定患者不再符合长期扩展研究的继续参与条件，将停止ABSK061治疗。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jing Zhang
- 电话号码：+86-15002126439
- 邮箱：jing.zhang@abbisko.com
学习地点
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing、Beijing Municipality、中国
- Beijing Children's Hospital, Capital Medical University
-
接触：
- Di Wu
- 邮箱：woody0928@sina.com
-
首席研究员：
- Di Wu
-
-
Henan
-
Zhengzhou、Henan、中国
- Henan Children's Hospital, Zhengzhou Children's Hospital
-
-
Hubei
-
Wuhan、Hubei、中国
- Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
接触：
- Yanqin Ying
- 邮箱：yingtea0909@126.com
-
首席研究员：
- Yanqin Ying
-
首席研究员：
- Xiuhua Ren
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai、Shanghai Municipality、中国
- Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
接触：
- Yongguo Yu
- 邮箱：yuyongguo@xinhuamed.com.cn
-
接触：
- Yongguo Yu
- 邮箱：yuyongguo@shsmu.edu.cn
-
首席研究员：
- Yongguo Yu
-
-
Sichuan
-
Chengde、Sichuan、中国
- Chengdu Women's and Children's Central Hospital
-
Chengdu、Sichuan、中国
- West China Second University Hospital, Sichuan University
-
接触：
- Jin Wu
- 邮箱：wangdo620@163.com
-
首席研究员：
- Jin Wu
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou、Zhejiang、中国
- Children's Hospital ZheJiang University School of Medicine
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 筛选前，ACH患儿（如适用）及其监护人必须自愿签署知情同意书。
- 经基因检测证实存在FGFR3突变、临床诊断明确的ACH患者。
性别不限，筛选时年龄：
剂量递增A部分：6至<12岁（含6岁） 剂量递增B部分：3至<6岁（含3岁） RDE确认部分：3至<12岁（含3岁）。
- 入组前已在观察性研究（ABSK061-001）中完成至少6个月（即“第181天”访视）的ACH自然史生长评估与观察。
- 筛选时女性乳房发育为坦纳分期1期，或男性外生殖器发育为坦纳分期1期
排除标准：
- 已知对研究药物任何成分过敏或存在超敏反应。
- 研究者根据手部和腕部X线评估骨龄≥14岁。
- 患有ACH以外的骨骼发育不良或已知导致身材矮小或生长异常的疾病，包括但不限于：伴发育迟缓和黑棘皮病的严重软骨发育不全（SADDAN）、特纳综合征、假性软骨发育不全、炎症性肠病、慢性肾功能不全、活动性乳糜泻a、维生素D缺乏b、未治疗的甲状腺功能减退c、控制不佳的糖尿病（HbA1c≥8.0%）或糖尿病并发症。
- 除ACH外，存在影响长骨生长潜能的生长板损伤或疾病史。
- 在观察性研究（ABSK061-001）中至少6个月内（即必须完成“第181天”访视）年化生长速度（AGV）≤1.5厘米/年，或当前存在生长板闭合证据（胫骨近端、股骨远端）。
- 当前存在骨骺损伤（Salter-Harris骨折）或严重髋部疼痛。
- ACH相关并发症：当前存在重度睡眠呼吸暂停、有症状和/或需要干预的脑积水、颅颈交界处脊髓压迫，或既往脑室腹腔分流术史。
- 筛选前12个月内接受过任何影响身高或身体比例的药物（如人生长激素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）或合成代谢类固醇）。
- 既往接受过任何CNP类似物或FGFR抑制剂治疗。 既往使用过任何影响身高或身体比例的研究性药物或研究性医疗器械。
- 既往接受过影响长骨生长的骨相关手术史，如骨科重建手术、肢体延长术或截骨术（若既往接受过枕骨大孔减压术或椎间盘/椎板切除术，需术后完全康复且骨愈合至少6个月可纳入；若既往接受过八钢板骨骺阻滞术，需钢板已移除且愈合至少4周可纳入）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：ABSK061
剂量递增部分将根据患者年龄分为A部分和B部分，其中A部分招募6至＜12岁（含6岁）的ACH儿童，B部分招募3至＜6岁（含3岁）的ACH儿童。 在本研究中，每个剂量水平的两个部分都将设置两名哨兵患者，因此前2名患者与第三名患者的首次给药间隔不少于28天。 本研究将采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计指导剂量递增部分。 MTD的目标毒性率为φ = 0.25，剂量递增部分的最大样本量为80（A部分50例，B部分30例）。 DLT观察期定义为ABSK061给药后的前28天。 在剂量递增部分确认RDE后，将进行剂量扩展阶段。 |
ABSK061以微片剂形式填充于胶囊中提供。 将提供四种规格的胶囊：0.2毫克、2毫克、3毫克和5毫克。 每位患者仅可服用单一规格。 所有患者均需在空腹状态下每日口服一次，即从给药前2小时至给药后1小时保持禁食。 剂量将根据患者体重计算，并提供详细的剂量计算规则。 取出含有微片剂的ABSK061胶囊，打开胶囊盖并倒出内容物（微片剂），用水完整吞服微片剂（无需咀嚼，建议用水量为50-180毫升）。 若一次性吞服所有微片剂存在困难，可根据需要分次服用，但应在10分钟内完成全部剂量的服用。 必要时，可使用酸奶或苹果酱作为辅助载体以帮助吞服微片剂。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
剂量限制性毒性（DLT）发生率
大体时间：给药第1天至第28天
|
剂量限制性毒性（DLT）在DLT观察期内的发生率，定义为给药第1天至第28天
|
给药第1天至第28天
|
|
不良事件（AEs）的发生率和严重程度
大体时间：最长可达 87 周
|
使用不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）评估的不良事件（AEs）、特别关注的不良事件（AESIs）和严重不良事件（SAEs）的发生率和严重程度，及其相关性；因毒性导致的剂量调整（包括剂量中断和剂量减少）或研究药物停用率；以及安全性评估指标相对于基线的变化，包括实验室参数、X射线、心电图（ECGs）、超声心动图、生命体征和体格检查（包括眼科检查）。
|
最长可达 87 周
|
|
相对于基线的年度生长速度（AGV，厘米/年）变化
大体时间：给药第1天至78周治疗结束
|
52周内年度化生长速度（AGV，厘米/年）相对于基线的变化[基线定义为在观察性研究（ABSK061-001）中通过至少6个月观察获得的AGV]
|
给药第1天至78周治疗结束
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Cmax
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
最大观测浓度
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
|
Tmax
大体时间：首次给药至78周治疗结束
|
达峰时间
|
首次给药至78周治疗结束
|
|
AUC
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
浓度-时间曲线下面积
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
|
t1/2
大体时间：首次给药至78周治疗结束
|
半衰期
|
首次给药至78周治疗结束
|
|
Vz/F
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
表观分布容积
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
|
CL/F
大体时间：从给药第1天到78周治疗结束
|
表观口服清除率
|
从给药第1天到78周治疗结束
|
|
Cmax,ss
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
稳态最大观察浓度
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
|
Cmin,ss
大体时间：从首次给药至78周治疗结束
|
稳态最低观察浓度
|
从首次给药至78周治疗结束
|
|
AUCτ,ss
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
多次给药后浓度-时间曲线下面积
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
|
AR
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
蓄积比率
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
|
站立身高
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
计算至最接近的 0.1 厘米
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
|
坐高
大体时间：从第1天给药至78周治疗结束
|
计算至最接近的0.1厘米
|
从第1天给药至78周治疗结束
|
|
坐高与站高比例
大体时间：给药第1天至78周治疗结束
|
该参数通过坐高与站立总身高的比值计算得出。
用于评估身体比例的异常情况，特别是躯干与下肢的相对长度。
在软骨发育不全患者中，这一比值通常会增加。
在临床试验中，该测量值用于评估治疗药物对身体比例的影响。
|
给药第1天至78周治疗结束
|
|
身高 Z 分数
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
该指标定义为受试者身高与健康、年龄和性别匹配的参考人群平均身高相差的标准差单位数。
它是一个标准化数值，用于精确量化偏离正常生长曲线的程度。
在临床试验中，它作为评估治疗改善线性身高生长效果的关键参数。
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
关节活动范围（ROM）
大体时间：从给药第1天至78周治疗结束
|
受影响关节活动度相对于基线的平均变化
|
从给药第1天至78周治疗结束
|
合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Shuqi Zeng、12B, Building 1, No 515, Huanke Road, Pudong New Area, Shanghai 201210, China
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.