Исследование препарата ABSK061 для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности у детей с ахондроплазией
Фаза Ⅰ/Ⅱ, открытое исследование ABSK061 для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности у детей с ахондроплазией
Обзор исследования
Подробное описание
В рамках части исследования по эскалации дозы ожидается включение до 50 детей в возрасте от 6 до <12 лет (включительно 6 лет) с АХХ и до 30 детей в возрасте от 3 до <6 лет (включительно 3 лет) с АХХ; в части подтверждения РРД ожидается включение до 30 детей в возрасте от 3 до <12 лет (включительно 3 лет) с АХХ.
Дети, включённые в данное исследование, должны будут пройти как минимум 6 месяцев и до 2 лет оценки роста и наблюдения естественного течения АХХ в наблюдательном исследовании спонсора (ABSK061-001).
Часть эскалации дозы Все пациенты, включённые в часть эскалации дозы, продолжат получать ABSK061 с частотой приёма один раз в день (QD) и перейдут в продлённый период лечения на 52 недели после завершения 26 недель терапии.
Эскалация дозы включает в себя всего 5 потенциальных уровней дозирования, начиная с начальной дозы 0,064 мг/кг QD. При отсутствии ДЛТ или нежелательных явлений, связанных с препаратом, степени ≥2, начальное максимально допустимое увеличение дозы не превысит 200%. При наличии ДЛТ или нежелательных явлений, связанных с препаратом, степени ≥2, эскалация дозы для последующих когорт будет следовать модифицированной схеме Фибоначчи, в которой первые две последовательные когорты по дозе получат максимальное увеличение дозы до 67% и 50% соответственно, а оставшиеся когорты по дозе получат максимальное увеличение на 33%. Потенциальные уровни дозирования, которые будут исследованы, перечислены в таблице ниже. На основе кумулятивных данных по безопасности, ФК/ФД, эффективности, в данном исследовании также могут быть исследованы другие потенциальные уровни дозирования, не указанные в списке, в соответствии с правилами эскалации дозы.
Часть эскалации дозы будет разделена на Часть A и Часть B в соответствии с возрастом пациентов, при этом в Часть A будут включаться дети с АХХ в возрасте от 6 до <12 лет (включительно 6 лет), а в Часть B — дети с АХХ в возрасте от 3 до <6 лет (включительно 3 лет). В данном исследовании для обеих частей каждого уровня дозирования будут установлены два пациента-дозорных, таким образом, интервал между первой дозой у первых 2 пациентов и третьего пациента составляет не менее 28 дней.
Часть подтверждения РРД В этой части будет включено до 30 детей в возрасте от 3 до <12 лет (включительно 3 лет) с АХХ для получения одного или двух РРД. РРД будут выбраны из безопасных доз, определённых в части эскалации дозы, для дальнейшей оценки безопасности и эффективности ABSK061 у детей с АХХ. Пациенты в этой части не будут включены в популяцию, оцениваемую по ДЛТ. Решения по дозированию для Части подтверждения РРД будут основаны на обсуждении и согласовании между спонсором и исследователями. Данные по безопасности, ФК/ФД и эффективности будут отслеживаться и оцениваться в реальном времени в ходе исследования. Исследование может быть досрочно прекращено, если будут выявлены какие-либо риски безопасности для пациентов, по согласованию между исследователями и спонсором.
Продлённый период лечения После завершения 26 недель лечения ABSK061 в части эскалации дозы и части подтверждения РРД, дети с АХХ перейдут в продлённый период лечения на 52 недели для дальнейшей оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. В продлённом периоде лечения пациенты будут получать терапию в дозе, назначенной для эскалации дозы (внутрипациентное повышение дозы разрешено для пациентов на низких уровнях дозирования в Части A). Доза будет рассчитываться на основе массы тела и может быть скорректирована из-за изменения веса на визитах на 27-й неделе (W27D1, т.е. при входе в продлённый период лечения), 41-й неделе (W41D1), 53-й неделе (W53D1) и 67-й неделе (W67D1).
После завершения 78 недель исследовательского лечения, установленных протоколом, все пациенты в данном исследовании могут быть включены в отдельное долгосрочное расширенное исследование, проводимое спонсором, для продолжения лечения ABSK061. Это необходимо для дальнейшей оценки долгосрочной безопасности и эффективности ABSK061 у детей с АХХ. Если исследователь определит, что пациент больше не имеет права продолжать участие в долгосрочном расширенном исследовании из-за проблем с безопасностью или отсутствия клинической пользы, лечение ABSK061 будет прекращено.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Jing Zhang
- Номер телефона: +86-15002126439
- Электронная почта: jing.zhang@abbisko.com
Места учебы
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Китай
- Beijing Children's Hospital, Capital Medical University
-
Контакт:
- Di Wu
- Электронная почта: woody0928@sina.com
-
Главный следователь:
- Di Wu
-
-
Henan
-
Zhengzhou, Henan, Китай
- Henan Children's Hospital, Zhengzhou Children's Hospital
-
-
Hubei
-
Wuhan, Hubei, Китай
- Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
Контакт:
- Yanqin Ying
- Электронная почта: yingtea0909@126.com
-
Главный следователь:
- Yanqin Ying
-
Главный следователь:
- Xiuhua Ren
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Китай
- Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
Контакт:
- Yongguo Yu
- Электронная почта: yuyongguo@xinhuamed.com.cn
-
Контакт:
- Yongguo Yu
- Электронная почта: yuyongguo@shsmu.edu.cn
-
Главный следователь:
- Yongguo Yu
-
-
Sichuan
-
Chengde, Sichuan, Китай
- Chengdu Women's and Children's Central Hospital
-
Chengdu, Sichuan, Китай
- West China Second University Hospital, Sichuan University
-
Контакт:
- Jin Wu
- Электронная почта: wangdo620@163.com
-
Главный следователь:
- Jin Wu
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Китай
- Children's Hospital ZheJiang University School of Medicine
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- До скрининга опекуны и дети с АХ (если применимо) должны добровольно предоставить подписанное информированное согласие.
- Пациенты с четким клиническим диагнозом АХ, подтвержденным генетическим тестированием на мутацию FGFR3.
Мужской или женский пол, возраст на момент скрининга:
Часть A по наращиванию дозы: от 6 до < 12 лет (включительно 6 лет) Часть B по наращиванию дозы: от 3 до < 6 лет (включительно 3 года) Часть подтверждения RDE: от 3 до < 12 лет (включительно 3 года).
- Прошли как минимум 6 месяцев (т.е. визит "День 181") оценки роста и наблюдения естественного течения АХ в наблюдательном исследовании (ABSK061-001) до вступления в исследование.
- Стадия Таннера 1 развития молочных желез для женщин или стадия Таннера 1 развития наружных половых органов для мужчин на момент скрининга.
Критерии исключения:
- Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.
- Костный возраст ≥ 14 лет по оценке исследователя на основе рентгенограммы кисти и запястья.
- Имеют форму скелетной дисплазии, отличную от АХ, или известные медицинские состояния, приводящие к низкому росту или аномальному росту, включая, но не ограничиваясь: тяжелой ахондроплазией с задержкой развития и черным акантозом (SADDAN), синдромом Тернера, псевдоахондроплазией, воспалительным заболеванием кишечника, хронической почечной недостаточностью, активной целиакией a, дефицитом витамина D b, нелеченным гипотиреозом c, плохо контролируемым диабетом (HbA1c ≥8.0%) или диабетическими осложнениями.
- Анамнез или наличие травмы или заболевания зоны(он) роста, кроме АХ, которые влияют на потенциал роста длинных костей.
- СГР ≤ 1,5 см/год в течение как минимум 6 месяцев (т.е. должны были пройти визит "День 181") в наблюдательном исследовании (ABSK061-001) или текущие признаки закрытия зон роста (проксимальная большеберцовая кость, дистальный отдел бедренной кости).
- Текущая эпифизарная травма (перелом по Салтеру-Харрису) или сильная боль в бедре.
- Для осложнений, связанных с АХ: текущее тяжелое апноэ во сне, симптоматическая и/или требующая вмешательства гидроцефалия, или компрессия спинного мозга на уровне кранио-цервикального перехода, или предшествующая вентрикулоперитонеальная шунтирующая операция.
- Получали любые дозы препаратов, влияющих на рост или пропорции тела, таких как гормон роста человека, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) или анаболические стероиды, в течение 12 месяцев до скрининга.
- Предыдущее лечение любыми аналогами CNP или ингибиторами FGFR. Предыдущее использование любых исследуемых препаратов или исследуемых медицинских изделий, влияющих на рост или пропорции тела.
- Анамнез любой предшествующей костной хирургии, влияющей на рост длинных костей, такой как ортопедическая реконструктивная хирургия, удлинение конечностей или остеотомия (пациенты, которые ранее перенесли декомпрессию большого затылочного отверстия или дискэктомию/ламинэктомию, допускаются, если они полностью восстановились после операции и заживление кости произошло как минимум за 6 месяцев. Пациенты, которые ранее перенесли эпифизиодез с восьмипластиной, допускаются, если пластина была удалена и заживление произошло как минимум за 4 недели).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: ABSK061
Часть по эскалации дозы будет разделена на Часть A и Часть B в соответствии с возрастом пациентов, при этом в Часть A будут включены дети с АХХ в возрасте от 6 до <12 лет (включительно 6 лет), а в Часть B — дети с АХХ в возрасте от 3 до <6 лет (включительно 3 года). В этом исследовании для обеих частей каждого уровня дозы будут установлены два пациента-индикатора, таким образом, интервал между первой дозой у первых 2 пациентов и третьим пациентом составляет не менее 28 дней. В этом исследовании для части по эскалации дозы будет использован байесовский дизайн оптимального интервала (BOIN) для управления эскалацией дозы. Целевой показатель токсичности для МТД составляет φ = 0,25, а максимальный размер выборки для части по эскалации дозы составит 80 человек (50 в Части A и 30 в Части B). Период наблюдения за ДЛТ определяется как первые 28 дней после введения ABSK061. После подтверждения РРД в части по эскалации дозы будет проведена фаза расширения дозы. |
ABSK061 поставляется в виде мини-таблеток, помещенных в капсулы. Предоставляются капсулы четырех дозировок: 0,2 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Каждому пациенту может быть назначена только одна дозировка. Все пациенты будут принимать препарат перорально один раз в день натощак, то есть воздерживаться от еды за 2 часа до приема и в течение 1 часа после приема. Доза будет рассчитываться на основе веса пациента, и предоставляются подробные правила расчета дозы. Извлеките капсулу ABSK061, содержащую мини-таблетки, снимите крышку капсулы и высыпьте содержимое (мини-таблетки), проглотите мини-таблетки целиком, не разжевывая, запивая водой (рекомендуемый объем воды — 50–180 мл). Если возникают трудности с проглатыванием всех мини-таблеток за один раз, их можно принимать частями по мере необходимости, но всю дозу следует принять в течение 10 минут. При необходимости для облегчения проглатывания мини-таблеток можно использовать йогурт или яблочное пюре. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота дозолимитирующих токсичностей (DLTs)
Временное ограничение: День 1 – День 28 приема
|
Частота дозолимитирующих токсичностей (ДЛТ) в период наблюдения ДЛТ, определяемый как дни с 1 по 28 приема препарата
|
День 1 – День 28 приема
|
|
Частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: до 87 недель
|
Частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ), нежелательных явлений, представляющих особый интерес (НЯОИ), и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) с использованием Общей терминологии критериев нежелательных явлений, версия 5.0 (CTCAE v5.0), и связанность, частота модификаций дозы (включая прерывание приема дозы и снижение дозы) или прекращение приема исследуемого препарата из-за токсичности, а также изменения по сравнению с исходным уровнем в оценках безопасности, таких как лабораторные параметры, рентген, электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиограммы, жизненно важные показатели и физикальные обследования (включая офтальмологические обследования)
|
до 87 недель
|
|
Изменения от исходного уровня в годовой скорости роста (AGV, см/год)
Временное ограничение: День 1 приема препарата до окончания лечения на 78 неделе
|
Изменения от исходного уровня по ежегодной скорости роста (AGV, см/год) за 52 недели [исходный уровень определяется как AGV, полученный в результате как минимум 6 месяцев наблюдения в обсервационном исследовании (ABSK061-001)]
|
День 1 приема препарата до окончания лечения на 78 неделе
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Cmax
Временное ограничение: С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
максимальная наблюдаемая концентрация
|
С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
|
Tmax
Временное ограничение: День 1 дозирования до 78-недельного окончания лечения
|
время достижения максимальной концентрации
|
День 1 дозирования до 78-недельного окончания лечения
|
|
Площадь под кривой
Временное ограничение: С 1-го дня приема до конца лечения на 78-й неделе
|
площадь под кривой "концентрация-время"
|
С 1-го дня приема до конца лечения на 78-й неделе
|
|
t1/2
Временное ограничение: С 1 дня приема до конца лечения на 78 неделе
|
период полураспада
|
С 1 дня приема до конца лечения на 78 неделе
|
|
Vz/F
Временное ограничение: С 1 дня приема до 78 недели окончания лечения
|
кажущийся объём распределения
|
С 1 дня приема до 78 недели окончания лечения
|
|
CL/F
Временное ограничение: С 1-го дня приема препарата до 78-й недели окончания лечения
|
кажущийся пероральный клиренс
|
С 1-го дня приема препарата до 78-й недели окончания лечения
|
|
Cmax,ss
Временное ограничение: С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
максимальная наблюдаемая концентрация в состоянии устойчивости
|
С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
|
Cmin,ss
Временное ограничение: С 1-го дня дозирования до 78-й недели окончания лечения
|
минимальная наблюдаемая концентрация в установившемся состоянии
|
С 1-го дня дозирования до 78-й недели окончания лечения
|
|
AUCtau,ss
Временное ограничение: С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
площадь под кривой зависимости концентрации от времени после многократного введения
|
С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
|
АР
Временное ограничение: День 1 дозирования до 78-й недели окончания лечения
|
коэффициент накопления
|
День 1 дозирования до 78-й недели окончания лечения
|
|
рост стоя
Временное ограничение: С 1-го дня приема препарата до окончания лечения через 78 недель
|
рассчитано с точностью до 0,1 см
|
С 1-го дня приема препарата до окончания лечения через 78 недель
|
|
высота в положении сидя
Временное ограничение: С 1 дня приема до конца лечения на 78-й неделе
|
рассчитано с точностью до 0,1 см
|
С 1 дня приема до конца лечения на 78-й неделе
|
|
отношение высоты сидя к высоте стоя
Временное ограничение: С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
Этот параметр рассчитывается как отношение сидячего роста к общему стоячему росту.
Он используется для оценки аномалии в пропорциях тела, в частности относительной длины туловища по отношению к длине нижних конечностей.
У пациентов с ахондроплазией это соотношение обычно увеличено.
В рамках клинического исследования эта мера используется для оценки влияния исследуемого препарата на пропорции тела.
|
С 1-го дня дозирования до конца лечения на 78-й неделе
|
|
Z-показатели роста
Временное ограничение: С 1-го дня приема до 78-й недели окончания лечения
|
Эта мера определяется как количество единиц стандартного отклонения, на которое рост субъекта отличается от среднего роста здоровой референтной популяции, сопоставимой по возрасту и полу.
Это стандартизированное значение, используемое для точного количественного определения степени отклонения от нормальной кривой роста.
В клиническом исследовании оно служит ключевым параметром для оценки эффективности лечения в улучшении линейного роста.
|
С 1-го дня приема до 78-й недели окончания лечения
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Диапазон движений (ROM)
Временное ограничение: С 1 дня дозирования до конца лечения на 78 неделе
|
Среднее изменение от исходного уровня в диапазоне движений пораженного сустава
|
С 1 дня дозирования до конца лечения на 78 неделе
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Shuqi Zeng, 12B, Building 1, No 515, Huanke Road, Pudong New Area, Shanghai 201210, China
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ABSK061-202
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .