Um Estudo do ABSK061 para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia em Crianças com Acondroplasia
Um Estudo de Fase Ⅰ/Ⅱ, Aberto, do ABSK061 para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia em Crianças com Acondroplasia
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Está previsto que sejam incluídos até 50 crianças dos 6 aos < 12 anos (inclusive 6 anos) com ACH e até 30 crianças dos 3 aos < 6 anos (inclusive 3 anos) com ACH na parte de escalada de dose do estudo; está previsto que sejam incluídas até 30 crianças dos 3 aos < 12 anos (inclusive 3 anos) com ACH na parte de confirmação da DRE.
As crianças incluídas neste estudo terão de completar pelo menos 6 meses e até 2 anos de avaliação do crescimento e observação da história natural da ACH no estudo observacional do promotor (ABSK061-001).
Parte de Escalada de Dose Todos os doentes incluídos na parte de escalada de dose continuarão a receber ABSK061 uma vez por dia (QD) e entrarão no período de tratamento prolongado durante 52 semanas após completarem 26 semanas de tratamento.
A escalada de dose inclui um total de 5 níveis de dose potenciais, começando com uma dose inicial de 0,064 mg/kg QD. Na ausência de DLTs ou eventos adversos relacionados com o fármaco de grau ≥ 2, o incremento máximo de dose permitido inicial não excederá 200%. Na presença de uma DLT ou de um evento adverso relacionado com o fármaco de grau ≥ 2, a escalada de dose para coortes subsequentes seguirá um esquema de Fibonacci modificado, em que as duas primeiras coortes de dose consecutivas receberão, cada uma, um aumento máximo de dose de até 67% e 50%, respetivamente, e as restantes coortes de dose receberão um aumento máximo de 33%. Os níveis de dose potenciais a explorar estão listados na tabela abaixo. Com base nos dados cumulativos de segurança, PK/PD e eficácia, outros níveis de dose potenciais não listados também poderão ser explorados neste estudo, seguindo as regras de escalada de dose.
A parte de escalada de dose será dividida em Parte A e Parte B de acordo com a idade do doente, sendo que a Parte A incluirá crianças com ACH dos 6 aos < 12 anos (inclusive 6 anos) e a Parte B incluirá crianças com ACH dos 3 aos < 6 anos (inclusive 3 anos). Neste estudo, serão definidos dois doentes sentinela para ambas as partes de cada nível de dose, pelo que o intervalo para a primeira dose entre os primeiros 2 doentes e o terceiro doente não será inferior a 28 dias.
Parte de Confirmação da DRE Nesta parte, serão incluídas até 30 crianças dos 3 aos < 12 anos (inclusive 3 anos) com ACH para receber uma ou duas DREs. As DREs serão selecionadas a partir das doses seguras determinadas na escalada de dose para avaliar mais aprofundadamente a segurança e eficácia do ABSK061 em crianças com ACH. Os doentes nesta parte não serão incluídos na população avaliável para DLT. As decisões de dose para a Parte de Confirmação da DRE serão baseadas na discussão e alinhamento entre o promotor e os investigadores. Os dados de segurança, PK/PD e eficácia serão monitorizados e avaliados em tempo real durante o estudo. O estudo poderá ser interrompido antecipadamente se forem identificados quaisquer riscos de segurança para os doentes, mediante acordo entre os investigadores e o promotor.
Período de Tratamento Prolongado Após completarem 26 semanas de tratamento com ABSK061 na parte de escalada de dose e na parte de confirmação da DRE, as crianças com ACH entrarão no período de tratamento prolongado durante 52 semanas para avaliar mais aprofundadamente a segurança, tolerabilidade e eficácia a longo prazo. No período de tratamento prolongado, os doentes serão tratados com a dose atribuída para a escalada de dose (são permitidas escaladas de dose intra-doente para doentes em níveis de dose baixos na Parte A). A dose será calculada com base no peso corporal e poderá ser ajustada devido a alterações de peso nas visitas da Semana 27 (S27D1, ou seja, ao entrar no período de tratamento prolongado), Semana 41 (S41D1), Semana 53 (S53D1) e Semana 67 (S67D1).
Após completarem as 78 semanas de tratamento do estudo definidas no protocolo, todos os doentes neste estudo poderão ser incluídos num estudo de extensão a longo prazo separado conduzido pelo promotor para continuar o tratamento com ABSK061. Isto visa avaliar mais aprofundadamente a segurança e eficácia a longo prazo do ABSK061 em crianças com ACH. Se o investigador determinar que um doente já não é elegível para continuar no estudo de extensão a longo prazo devido a preocupações de segurança ou falta de benefício clínico, o tratamento com ABSK061 será interrompido.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jing Zhang
- Número de telefone: +86-15002126439
- E-mail: jing.zhang@abbisko.com
Locais de estudo
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, China
- Beijing Children's hospital, Capital Medical University
-
Contato:
- Di Wu
- E-mail: woody0928@sina.com
-
Investigador principal:
- Di Wu
-
-
Henan
-
Zhengzhou, Henan, China
- Henan Children's Hospital, Zhengzhou Children's Hospital
-
-
Hubei
-
Wuhan, Hubei, China
- Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
Contato:
- Yanqin Ying
- E-mail: yingtea0909@126.com
-
Investigador principal:
- Yanqin Ying
-
Investigador principal:
- Xiuhua Ren
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, China
- Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
Contato:
- Yongguo Yu
- E-mail: yuyongguo@xinhuamed.com.cn
-
Contato:
- Yongguo Yu
- E-mail: yuyongguo@shsmu.edu.cn
-
Investigador principal:
- Yongguo Yu
-
-
Sichuan
-
Chengde, Sichuan, China
- Chengdu Women's and Children's Central Hospital
-
Chengdu, Sichuan, China
- West China Second University Hospital, Sichuan University
-
Contato:
- Jin Wu
- E-mail: wangdo620@163.com
-
Investigador principal:
- Jin Wu
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, China
- Children's Hospital ZheJiang University School of Medicine
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Antes da triagem, os tutores e as crianças com ACH (se aplicável) devem fornecer voluntariamente consentimento informado assinado.
- Pacientes com um diagnóstico clínico claro de ACH confirmado por teste genético para uma mutação FGFR3.
Masculino ou feminino, idade na triagem:
Parte de Escalação de Dose A: 6 a < 12 anos (inclusive 6 anos) Parte de Escalação de Dose B: 3 a < 6 anos (inclusive 3 anos) Parte de Confirmação da DDE: 3 a < 12 anos (inclusive 3 anos).
- Ter concluído pelo menos 6 meses (ou seja, a visita "Dia 181") de avaliação do crescimento e observação da história natural da ACH no estudo observacional (ABSK061-001) antes da entrada no estudo.
- Estágio Tanner 1 de desenvolvimento mamário para mulheres ou Estágio Tanner 1 de desenvolvimento de genitais externos para homens na triagem
Critérios de Exclusão:
- Alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento do estudo.
- Idade óssea ≥ 14 anos, conforme avaliado pelo investigador com base em radiografia da mão e punho.
- Ter uma forma de displasia esquelética diferente de ACH ou condições médicas conhecidas que resultam em baixa estatura ou crescimento anormal, incluindo, mas não se limitando a, acondroplasia grave com atraso no desenvolvimento e acantose nigricante (SADDAN), síndrome de Turner, pseudoacondroplasia, doença inflamatória intestinal, insuficiência renal crónica, doença celíaca ativa a, deficiência de vitamina D b, hipotiroidismo não tratado c, diabetes mal controlada (HbA1c ≥8,0%) ou complicações diabéticas
- História ou presença de lesão ou doença da(s) placa(s) de crescimento, além da ACH, que afeta o potencial de crescimento dos ossos longos.
- AGV ≤ 1,5 cm/ano durante pelo menos 6 meses (ou seja, deve ter concluído a visita 'Dia 181') no estudo observacional (ABSK061-001), ou evidência atual de encerramento da placa de crescimento (tíbia proximal, fémur distal).
- Lesão epifisária atual (fratura de Salter-Harris) ou dor severa no quadril.
- Para complicações relacionadas com ACH: apneia do sono grave atual, hidrocefalia sintomática e/ou que requer intervenção, ou compressão da medula espinhal na junção crânio-cervical, ou cirurgia prévia de derivação ventriculoperitoneal.
- Ter recebido qualquer dose de medicamentos que afetam a estatura ou a proporcionalidade corporal, como hormona de crescimento humano, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) ou esteroides anabolizantes, nos 12 meses anteriores à triagem.
- Tratamento prévio com quaisquer análogos de CNP ou inibidores de FGFR. Uso prévio de quaisquer medicamentos ou dispositivos médicos investigacionais que afetem a altura ou a proporção corporal.
- História de qualquer cirurgia prévia relacionada com ossos que afete o crescimento de ossos longos, como cirurgia ortopédica reconstrutiva, alongamento de membros ou osteotomia (pacientes que tenham sido submetidos previamente a descompressão do forame magno ou discectomia/laminectomia são permitidos se tiverem recuperado totalmente após a cirurgia e a cicatrização óssea tiver ocorrido há pelo menos 6 meses. Pacientes que tenham sido submetidos previamente a epifisiodese com placa de oito são permitidos se a placa tiver sido removida e cicatrizada há pelo menos 4 semanas).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: ABSK061
A parte de escalonamento de dose será dividida em Parte A e Parte B de acordo com a idade do paciente, sendo que a Parte A irá recrutar crianças com ACH com idades compreendidas entre os 6 e os < 12 anos (incluindo os 6 anos) e a Parte B irá recrutar crianças com ACH com idades compreendidas entre os 3 e os < 6 anos (incluindo os 3 anos). Neste estudo, serão definidos dois pacientes sentinela para ambas as partes de cada nível de dose, pelo que o intervalo para a primeira dose entre os primeiros 2 pacientes e o terceiro paciente não será inferior a 28 dias. Este estudo utilizará o design de intervalo ótimo bayesiano (BOIN) para a parte de escalonamento de dose para orientar o escalonamento da dose. A taxa de toxicidade alvo para a DMT é φ = 0,25 e o tamanho máximo da amostra para a parte de escalonamento de dose será de 80 (50 na Parte A e 30 na Parte B). O período de observação de DLT é definido como os primeiros 28 dias após a administração de ABSK061. Após a confirmação da DRE na parte de Escalonamento de dose, será realizada a fase de Expansão de dose. |
O ABSK061 é fornecido como minicomprimidos acondicionados em cápsulas. Todos os pacientes serão medicados por via oral, uma vez por dia, em jejum, ou seja, em jejum desde 2 horas antes da toma até 1 hora após a toma. Retire a cápsula de ABSK061 que contém os minicomprimidos, retire a tampa da cápsula e deite o conteúdo (minicomprimidos), engula os minicomprimidos completamente com água sem mastigar (o volume de água recomendado é de 50-180 mL). |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Incidência de toxicidades limitantes de dose (DLTs)
Prazo: Dia 1 ao Dia 28 de administração
|
Incidência de toxicidades limitantes de dose (TLD) no período de observação de TLD, definido como Dia 1 a Dia 28 da administração
|
Dia 1 ao Dia 28 de administração
|
|
Incidência e gravidade de eventos adversos (EAs)
Prazo: até 87 semanas
|
Incidência e gravidade de eventos adversos (EA), eventos adversos de interesse especial (EAEI) e eventos adversos graves (EAG) utilizando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, versão 5.0 (CTCAE v5.0), e relação, taxa de modificações da dose (incluindo interrupção da dose e redução da dose) ou descontinuação do medicamento do estudo devido a toxicidade, e alterações em relação à linha de base nas avaliações de segurança, tais como parâmetros laboratoriais, raios-X, eletrocardiogramas (ECG), ecocardiogramas, sinais vitais e exames físicos (incluindo exames oftalmológicos)
|
até 87 semanas
|
|
Alterações em relação ao valor basal na Velocidade de Crescimento Anualizada (AGV, cm/ano)
Prazo: Dia 1 da administração até ao final do tratamento às 78 semanas
|
Alterações em relação à linha de base na Velocidade de Crescimento Anualizada (VCA, cm/ano) ao longo de 52 semanas [a linha de base é definida como a VCA obtida através de pelo menos 6 meses de observação no estudo observacional (ABSK061-001)]
|
Dia 1 da administração até ao final do tratamento às 78 semanas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Cmax
Prazo: Dia 1 de administração até ao final do tratamento de 78 semanas
|
concentração máxima observada
|
Dia 1 de administração até ao final do tratamento de 78 semanas
|
|
Tmax
Prazo: Do 1º dia de administração até ao fim do tratamento às 78 semanas
|
tempo para a concentração máxima observada
|
Do 1º dia de administração até ao fim do tratamento às 78 semanas
|
|
AUC
Prazo: Do Dia 1 de administração até ao fim do tratamento às 78 semanas
|
área sob a curva concentração-tempo
|
Do Dia 1 de administração até ao fim do tratamento às 78 semanas
|
|
t1/2
Prazo: Dia 1 de administração até ao final do tratamento às 78 semanas
|
meia-vida
|
Dia 1 de administração até ao final do tratamento às 78 semanas
|
|
Vz/F
Prazo: Dia 1 de dosagem até ao fim do tratamento na semana 78
|
volume aparente de distribuição
|
Dia 1 de dosagem até ao fim do tratamento na semana 78
|
|
CL/F
Prazo: Dia 1 de administração até ao fim do tratamento (78 semanas)
|
clearance oral aparente
|
Dia 1 de administração até ao fim do tratamento (78 semanas)
|
|
Cmax,ss
Prazo: Do dia 1 de dosagem ao fim do tratamento na semana 78
|
concentração máxima observada em estado estacionário
|
Do dia 1 de dosagem ao fim do tratamento na semana 78
|
|
Cmin,ss
Prazo: Dia 1 da administração até ao final do tratamento (78 semanas)
|
concentração mínima observada em estado estacionário
|
Dia 1 da administração até ao final do tratamento (78 semanas)
|
|
AUCtau,ss
Prazo: Do dia 1 da administração até ao fim do tratamento (78 semanas)
|
área sob a curva de concentração-tempo após dose múltipla
|
Do dia 1 da administração até ao fim do tratamento (78 semanas)
|
|
AR
Prazo: Dia 1 da administração até ao final do tratamento na semana 78
|
taxa de acumulação
|
Dia 1 da administração até ao final do tratamento na semana 78
|
|
altura em pé
Prazo: Dia 1 da administração até ao fim do tratamento na semana 78
|
calculado com aproximação a 0,1 cm
|
Dia 1 da administração até ao fim do tratamento na semana 78
|
|
altura sentada
Prazo: Do dia 1 de dosagem até ao fim do tratamento na semana 78
|
calculado ao 0,1 cm mais próximo
|
Do dia 1 de dosagem até ao fim do tratamento na semana 78
|
|
razão entre altura sentada e altura em pé
Prazo: Dia 1 de administração até ao fim do tratamento na semana 78
|
Este parâmetro é calculado como a razão entre a altura sentada e a altura total em pé.
É utilizado para avaliar a anormalidade nas proporções corporais, especificamente o comprimento relativo do tronco em relação aos membros inferiores. Em pacientes com acondroplasia, esta razão está tipicamente aumentada. No âmbito do ensaio clínico, esta medida é utilizada para avaliar o efeito do fármaco de tratamento nas proporções corporais. |
Dia 1 de administração até ao fim do tratamento na semana 78
|
|
escores Z de altura
Prazo: Do 1º dia de dosagem até ao final do tratamento na semana 78
|
Esta medida é definida como o número de unidades de desvio padrão pelas quais a altura do sujeito difere da altura média de uma população de referência saudável, emparelhada por idade e sexo.
É um valor padronizado usado para quantificar com precisão o grau de desvio da curva de crescimento normal.
No ensaio clínico, serve como um parâmetro chave para avaliar a eficácia do tratamento na melhoria do crescimento linear em altura.
|
Do 1º dia de dosagem até ao final do tratamento na semana 78
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Amplitude de Movimento (ROM)
Prazo: Do Dia 1 de administração até ao fim do tratamento na semana 78
|
Alteração média em relação à linha de base na amplitude de movimento da articulação afetada
|
Do Dia 1 de administração até ao fim do tratamento na semana 78
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Shuqi Zeng, 12B, Building 1, No 515, Huanke Road, Pudong New Area, Shanghai 201210, China
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ABSK061-202
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .