Un estudio de ABSK061 para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia en niños con acondroplasia
Un estudio de fase Ⅰ/Ⅱ, abierto, de ABSK061 para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia en niños con acondroplasia
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Se prevé inscribir hasta 50 niños de 6 a < 12 años (incluidos los 6 años) con ACH y hasta 30 niños de 3 a < 6 años (incluidos los 3 años) con ACH en la parte de escalada de dosis del estudio; se espera inscribir hasta 30 niños de 3 a < 12 años (incluidos los 3 años) con ACH en la parte de confirmación de la DRE.
Los niños inscritos en este estudio deberán completar al menos 6 meses y hasta 2 años de evaluación del crecimiento y observación de la historia natural de la ACH en el estudio observacional del promotor (ABSK061-001).
Parte de Escalada de Dosis Todos los pacientes inscritos en la parte de escalada de dosis continuarán recibiendo ABSK061 una vez al día (QD) y entrarán en el período de tratamiento extendido durante 52 semanas después de completar 26 semanas de tratamiento.
La escalada de dosis incluye un total de 5 niveles de dosis potenciales que comienzan con una dosis inicial de 0,064 mg/kg QD. En ausencia de DLTs o eventos adversos relacionados con el fármaco de grado ≥ 2, el incremento máximo de dosis inicial permitido no excederá el 200%. En presencia de un DLT o evento adverso relacionado con el fármaco de grado ≥ 2, la escalada de dosis para las cohortes posteriores seguirá un esquema de Fibonacci modificado, en el que las dos primeras cohortes de dosis consecutivas recibirán un aumento máximo de dosis de hasta el 67% y el 50%, respectivamente, y las cohortes de dosis restantes recibirán un máximo del 33% de aumento. Los niveles de dosis potenciales a explorar se enumeran en la tabla a continuación. Según los datos acumulados de seguridad, PK/PD y eficacia, también podrían explorarse en este estudio otros niveles de dosis potenciales no enumerados, siguiendo las reglas de escalada de dosis.
La parte de escalada de dosis se dividirá en Parte A y Parte B según la edad del paciente, inscribiendo la Parte A a niños con ACH de 6 a < 12 años (incluidos los 6 años) y la Parte B a niños con ACH de 3 a < 6 años (incluidos los 3 años). En este estudio, se establecerán dos pacientes centinela para ambas partes de cada nivel de dosis, por lo que el intervalo para la primera dosis entre los primeros 2 pacientes y el tercer paciente no será inferior a 28 días.
Parte de Confirmación de la DRE En esta parte, se inscribirán hasta 30 niños de 3 a < 12 años (incluidos los 3 años) con ACH para recibir una o dos DRE. Las DRE se seleccionarán de las dosis seguras determinadas en la escalada de dosis para evaluar aún más la seguridad y eficacia de ABSK061 en niños con ACH. Los pacientes de esta parte no se incluirán en la población evaluable para DLT. Las decisiones de dosis para la Parte de Confirmación de la DRE se basarán en la discusión y alineación entre el promotor y los investigadores. Los datos de seguridad, PK/PD y eficacia se monitorizarán y evaluarán en tiempo real durante el estudio. El estudio podría interrumpirse prematuramente si se identifica algún riesgo de seguridad para los pacientes, previo acuerdo entre los investigadores y el promotor.
Período de Tratamiento Extendido Después de completar 26 semanas de tratamiento con ABSK061 en la parte de escalada de dosis y la parte de confirmación de la DRE, los niños con ACH entrarán en el período de tratamiento extendido durante 52 semanas para evaluar aún más la seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo. En el período de tratamiento extendido, los pacientes serán tratados con la dosis asignada para la escalada de dosis (se permiten escaladas de dosis intrapaciente para pacientes en niveles de dosis bajos en la Parte A). La dosis se calculará en función del peso corporal y podrá ajustarse debido a cambios de peso en las visitas de la Semana 27 (W27D1, es decir, al entrar en el período de tratamiento extendido), Semana 41 (W41D1), Semana 53 (W53D1) y Semana 67 (W67D1).
Después de completar las 78 semanas de tratamiento del estudio establecidas en el protocolo, todos los pacientes de este estudio podrán inscribirse en un estudio de extensión a largo plazo separado realizado por el promotor para continuar el tratamiento con ABSK061. Esto es para evaluar aún más la seguridad y eficacia a largo plazo de ABSK061 en niños con ACH. Si el investigador determina que un paciente ya no es elegible para continuar en el estudio de extensión a largo plazo debido a problemas de seguridad o falta de beneficio clínico, se interrumpirá el tratamiento con ABSK061.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jing Zhang
- Número de teléfono: +86-15002126439
- Correo electrónico: jing.zhang@abbisko.com
Ubicaciones de estudio
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Porcelana
- Beijing Children's Hospital, Capital Medical University
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Contacto:
- Di Wu
- Correo electrónico: woody0928@sina.com
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Investigador principal:
- Di Wu
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Henan
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Zhengzhou, Henan, Porcelana
- Henan Children's Hospital, Zhengzhou Children's Hospital
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Hubei
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Wuhan, Hubei, Porcelana
- Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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Contacto:
- Yanqin Ying
- Correo electrónico: yingtea0909@126.com
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Investigador principal:
- Yanqin Ying
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Investigador principal:
- Xiuhua Ren
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Porcelana
- Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
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Contacto:
- Yongguo Yu
- Correo electrónico: yuyongguo@xinhuamed.com.cn
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Contacto:
- Yongguo Yu
- Correo electrónico: yuyongguo@shsmu.edu.cn
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Investigador principal:
- Yongguo Yu
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Sichuan
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Chengde, Sichuan, Porcelana
- Chengdu Women's and Children's Central Hospital
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Chengdu, Sichuan, Porcelana
- West China Second University Hospital, Sichuan University
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Contacto:
- Jin Wu
- Correo electrónico: wangdo620@163.com
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Investigador principal:
- Jin Wu
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Porcelana
- Children's Hospital ZheJiang University School of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Antes de la selección, los tutores y los niños con ACH (si procede) deben proporcionar voluntariamente el consentimiento informado firmado.
- Pacientes con un diagnóstico clínico claro de ACH confirmado mediante pruebas genéticas para una mutación del FGFR3.
Hombre o mujer, edad en la selección:
Parte A de escalada de dosis: 6 a < 12 años (incluidos 6 años) Parte B de escalada de dosis: 3 a < 6 años (incluidos 3 años) Parte de confirmación de RDE: 3 a < 12 años (incluidos 3 años).
- Haber completado al menos 6 meses (es decir, la visita del "Día 181") de evaluación del crecimiento y observación de la historia natural de ACH en el estudio observacional (ABSK061-001) antes de la entrada en el estudio.
- Etapa de Tanner 1 de desarrollo mamario para mujeres o etapa de Tanner 1 de desarrollo de genitales externos para hombres en la selección.
Criterios de exclusión:
- Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio.
- Edad ósea ≥ 14 años según la evaluación del investigador basada en radiografía de mano y muñeca.
- Tener una forma de displasia esquelética distinta de ACH o afecciones médicas conocidas que resulten en estatura baja o crecimiento anormal, incluyendo pero no limitado a acondroplasia grave con retraso del desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), síndrome de Turner, pseudoacondroplasia, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia renal crónica, enfermedad celíaca activa a, deficiencia de vitamina D b, hipotiroidismo no tratado c, diabetes mal controlada (HbA1c ≥8,0%) o complicaciones diabéticas.
- Antecedentes o presencia de lesión o enfermedad de la(s) placa(s) de crecimiento, distinta de ACH, que afecte el potencial de crecimiento de los huesos largos.
- AGV ≤ 1,5 cm/año durante al menos 6 meses (es decir, debe haber completado la visita del 'Día 181') en el estudio observacional (ABSK061-001), o evidencia actual de cierre de la placa de crecimiento (tibia proximal, fémur distal).
- Lesión epifisaria actual (fractura de Salter-Harris) o dolor de cadera intenso.
- Para complicaciones relacionadas con ACH: apnea del sueño grave actual, hidrocefalia sintomática y/o que requiera intervención, o compresión de la médula espinal en la unión craneocervical, o cirugía previa de derivación ventriculoperitoneal.
- Haber recibido cualquier dosis de medicamentos que afecten la estatura o la proporcionalidad corporal, como hormona del crecimiento humana, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) o esteroides anabólicos dentro de los 12 meses previos a la selección.
- Tratamiento previo con cualquier análogo de CNP o inhibidores de FGFR. Uso previo de cualquier fármaco o dispositivo médico en investigación que afecte la altura o la proporción corporal.
- Antecedentes de cualquier cirugía ósea previa que afecte el crecimiento de los huesos largos, como cirugía reconstructiva ortopédica, alargamiento de extremidades u osteotomía (se permiten pacientes que se hayan sometido previamente a descompresión del foramen magno o disección/laminectomía de disco intervertebral si se han recuperado completamente después de la cirugía y la curación ósea ha ocurrido durante al menos 6 meses. Se permiten pacientes que se hayan sometido previamente a epifisiodesis con placa de ocho si la placa ha sido retirada y ha cicatrizado durante al menos 4 semanas).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ABSK061
La parte de escalada de dosis se dividirá en Parte A y Parte B según la edad del paciente, con la Parte A reclutando niños con ACH de 6 a < 12 años (incluidos los 6 años) y la Parte B reclutando niños con ACH de 3 a < 6 años (incluidos los 3 años). En este estudio, se establecerán dos pacientes centinela para ambas partes de cada nivel de dosis, por lo que el intervalo para la primera dosis entre los primeros 2 pacientes y el tercer paciente no será inferior a 28 días. Este estudio empleará el diseño bayesiano de intervalo óptimo (BOIN) para la parte de escalada de dosis para guiar la escalada de dosis. La tasa de toxicidad objetivo para la DMT es φ = 0,25 y el tamaño máximo de muestra para la parte de escalada de dosis será de 80 (50 en la Parte A y 30 en la Parte B). El período de observación de DLT se define como los primeros 28 días después de la administración de ABSK061. Después de confirmar la DRE en la parte de Escalada de dosis, se llevará a cabo la fase de Expansión de dosis. |
ABSK061 se suministra en minicomprimidos rellenos en cápsulas. Se proporcionarán cuatro concentraciones de cápsulas: 0,2 mg, 2 mg, 3 mg y 5 mg. Cada paciente solo podrá recibir una única concentración. Todos los pacientes recibirán la administración por vía oral una vez al día en estado de ayunas, es decir, ayuno desde 2 horas antes de la administración hasta 1 hora después de la administración. La dosis se calculará en función del peso del paciente, y se proporcionan normas detalladas para el cálculo de la dosis. Saque la cápsula de ABSK061 que contiene los minicomprimidos, retire la tapa de la cápsula y vacíe el contenido (minicomprimidos), trague los minicomprimidos completamente con agua sin masticar (el volumen de agua recomendado es de 50-180 mL). Si hay dificultad para tragar todos los minicomprimidos de una vez, pueden tomarse en varias porciones según sea necesario, pero la dosis completa debe tomarse en un plazo de 10 minutos. Si es necesario, se puede utilizar yogur o puré de manzana como vehículos para facilitar la deglución de los minicomprimidos. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Día 1 a Día 28 de la dosificación
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Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) en el periodo de observación de DLT, definido como el día 1 al día 28 de la administración
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Día 1 a Día 28 de la dosificación
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Incidencia y gravedad de eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: hasta 87 semanas
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Incidencia y gravedad de eventos adversos (EA), eventos adversos de especial interés (EASI) y eventos adversos graves (EAG) utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos, versión 5.0 (CTCAE v5.0), y su relación, tasa de modificaciones de dosis (incluyendo interrupción de dosis y reducción de dosis) o interrupción del fármaco en estudio debido a toxicidad, y cambios desde el inicio en las evaluaciones de seguridad como parámetros de laboratorio, rayos X, electrocardiogramas (ECG), ecocardiogramas, signos vitales y exámenes físicos (incluyendo exámenes oftálmicos)
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hasta 87 semanas
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Cambios desde el inicio en la Velocidad de Crecimiento Anualizada (AGV, cm/año)
Periodo de tiempo: Del día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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Cambios desde el valor basal en la Velocidad de Crecimiento Anualizada (AGV, cm/año) durante 52 semanas [el valor basal se define como la AGV obtenida mediante al menos 6 meses de observación en el estudio observacional (ABSK061-001)]
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Del día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cmax
Periodo de tiempo: Desde el día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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concentración máxima observada
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Desde el día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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Tmax
Periodo de tiempo: Desde el Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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tiempo hasta la concentración máxima observada
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Desde el Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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AUC
Periodo de tiempo: Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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área bajo la curva de concentración-tiempo
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Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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t1/2
Periodo de tiempo: Día 1 de dosificación hasta el fin del tratamiento a las 78 semanas
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vida media
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Día 1 de dosificación hasta el fin del tratamiento a las 78 semanas
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Vz/F
Periodo de tiempo: Del Día 1 de administración hasta el Fin del Tratamiento a las 78 semanas
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volumen aparente de distribución
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Del Día 1 de administración hasta el Fin del Tratamiento a las 78 semanas
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CL/F
Periodo de tiempo: Desde el Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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aclaramiento oral aparente
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Desde el Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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Cmax,ss
Periodo de tiempo: Desde el día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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concentración máxima observada en estado estacionario
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Desde el día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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Cmin,ss
Periodo de tiempo: Día 1 de administración hasta el final del tratamiento de la semana 78
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concentración mínima observada en estado estacionario
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Día 1 de administración hasta el final del tratamiento de la semana 78
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AUCtau,ss
Periodo de tiempo: Desde el día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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área bajo la curva de concentración-tiempo tras dosis múltiple
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Desde el día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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AR
Periodo de tiempo: Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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relación de acumulación
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Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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estatura en bipedestación
Periodo de tiempo: Día 1 de la dosificación hasta el fin del tratamiento en la semana 78
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calculado al 0.1 cm más cercano
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Día 1 de la dosificación hasta el fin del tratamiento en la semana 78
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altura sentado
Periodo de tiempo: Desde el día 1 de la dosificación hasta las 78 semanas del fin del tratamiento
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calculado al 0,1 cm más cercano
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Desde el día 1 de la dosificación hasta las 78 semanas del fin del tratamiento
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relación entre la altura sentado y la altura de pie
Periodo de tiempo: Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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Este parámetro se calcula como la relación entre la altura sentado y la altura total de pie.
Se utiliza para evaluar la anomalía en las proporciones corporales, específicamente la longitud relativa del tronco respecto a las extremidades inferiores.
En pacientes con acondroplasia, esta relación suele estar aumentada.
Dentro del ensayo clínico, esta medida se utiliza para evaluar el efecto del fármaco de tratamiento en las proporciones corporales.
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Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento a las 78 semanas
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puntuaciones Z de altura
Periodo de tiempo: Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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Esta medida se define como el número de unidades de desviación estándar por las que la estatura del sujeto difiere de la estatura media de una población de referencia sana, emparejada por edad y sexo.
Es un valor estandarizado utilizado para cuantificar con precisión el grado de desviación de la curva de crecimiento normal.
En el ensayo clínico, sirve como parámetro clave para evaluar la eficacia del tratamiento en la mejora del crecimiento lineal en estatura.
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Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento en la semana 78
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Rango de Movimiento (ROM)
Periodo de tiempo: Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento de 78 semanas
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Cambio medio respecto al valor basal en el ROM de la articulación afectada
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Día 1 de la dosificación hasta el final del tratamiento de 78 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Shuqi Zeng, 12B, Building 1, No 515, Huanke Road, Pudong New Area, Shanghai 201210, China
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ABSK061-202
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .