En studie av ABSK061 för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och effekt hos barn med akondroplasi
En fas Ⅰ/Ⅱ, öppen studie med ABSK061 för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och effekt hos barn med akondroplasi
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Upp till 50 barn i åldrarna 6 till < 12 år (inklusive 6 år) med ACH och upp till 30 barn i åldrarna 3 till < 6 år (inklusive 3 år) med ACH förväntas rekryteras till doseskaleringdelen av studien; upp till 30 barn i åldrarna 3 till < 12 år (inklusive 3 år) med ACH förväntas rekryteras till RDE-bekräftelsedelen.
Barn som ingår i denna studie kommer att behöva genomföra minst 6 månader och upp till 2 år av tillväxtbedömning och observation av ACH:s naturliga förlopp i sponsorns observationsstudie (ABSK061-001).
Doseskaleringdel Alla patienter som ingår i doseskaleringdelen kommer att fortsätta få ABSK061 en gång dagligen (QD) och kommer att gå in i den förlängda behandlingsperioden i 52 veckor efter att ha avslutat 26 veckors behandling.
Doseskaleringen inkluderar totalt 5 potentiella dosnivåer med start på en initial dos av 0,064 mg/kg QD. I avsaknad av DLT eller ≥ grad 2 läkemedelsrelaterade biverkningar kommer den initiala maximalt tillåtna dosökningen inte att överstiga 200 %. I närvaro av en DLT eller ≥ grad 2 läkemedelsrelaterade biverkningar kommer doseskalering för efterföljande kohorter att följa ett modifierat Fibonacci-schema, där de första två på varandra följande doskohorterna var och en får en maximal dosökning på upp till 67 % respektive 50 %, och de återstående doskohorterna får maximalt 33 % ökning. De potentiella dosnivåer som ska undersökas listas i tabellen nedan. Baserat på kumulativ säkerhet, PK/PD, effektdata kan andra potentiella dosnivåer som inte listas också undersökas i denna studie enligt doseskaleringsreglerna.
Doseskaleringdelen kommer att delas in i del A och del B enligt patientens ålder, där del A rekryterar barn med ACH i åldrarna 6 till < 12 år (inklusive 6 år) och del B rekryterar barn med ACH i åldrarna 3 till < 6 år (inklusive 3 år). I denna studie kommer två sentinelpatienter att sättas för båda delarna av varje dosnivå, varvid intervallet för den första dosen mellan de första 2 patienterna och den tredje patienten är inte mindre än 28 dagar.
RDE-bekräftelsedel I denna del kommer upp till 30 barn i åldrarna 3 till < 12 år (inklusive 3 år) med ACH att rekryteras för att få en eller två RDE:er. RDE:erna kommer att väljas från de säkra doser som fastställts i doseskaleringen för att ytterligare utvärdera säkerheten och effekten av ABSK061 hos barn med ACH. Patienter i denna del kommer inte att ingå i den DLT-utvärderbara populationen. Dosbeslut för RDE-bekräftelsedelen kommer att baseras på diskussion och överenskommelse mellan sponsor och forskare. Säkerhet, PK/PD och effektdata kommer att övervakas och bedömas i realtid under studien. Studien kan avbrytas tidigt om någon säkerhetsrisk för patienterna identifieras, efter överenskommelse mellan forskarna och sponsorn.
Förlängd behandlingsperiod Efter att ha avslutat 26 veckors behandling med ABSK061 i doseskaleringdelen och RDE-bekräftelsedelen kommer barn med ACH att gå in i den förlängda behandlingsperioden i 52 veckor för att ytterligare bedöma den långsiktiga säkerheten, tolerabiliteten och effekten. I den förlängda behandlingsperioden kommer patienter att behandlas med den dos som tilldelats för doseskalering (intrapatientdoseskalering är tillåten för patienter på låga dosnivåer i del A). Dosen kommer att beräknas baserat på kroppsvikt och kan justeras på grund av viktförändring vid besöken vecka 27 (W27D1, dvs. precis vid inträde i den förlängda behandlingsperioden), vecka 41 (W41D1), vecka 53 (W53D1) och vecka 67 (W67D1).
Efter att ha avslutat 78 veckors studiebehandling enligt protokollet kan alla patienter i denna studie inkluderas i en separat långtidsförlängningsstudie som genomförs av sponsorn för att fortsätta ABSK061-behandling. Detta är för att ytterligare bedöma den långsiktiga säkerheten och effekten av ABSK061 hos barn med ACH. Om forskaren bedömer att en patient inte längre är berättigad att fortsätta i långtidsförlängningsstudien på grund av säkerhetsproblem eller brist på klinisk nytta kommer behandling med ABSK061 att avbrytas.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Jing Zhang
- Telefonnummer: +86-15002126439
- E-post: jing.zhang@abbisko.com
Studieorter
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kina
- Beijing Children's Hospital, Capital Medical University
-
Kontakt:
- Di Wu
- E-post: woody0928@sina.com
-
Huvudutredare:
- Di Wu
-
-
Henan
-
Zhengzhou, Henan, Kina
- Henan Children's Hospital, Zhengzhou Children's Hospital
-
-
Hubei
-
Wuhan, Hubei, Kina
- Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
Kontakt:
- Yanqin Ying
- E-post: yingtea0909@126.com
-
Huvudutredare:
- Yanqin Ying
-
Huvudutredare:
- Xiuhua Ren
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Kina
- Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
Kontakt:
- Yongguo Yu
- E-post: yuyongguo@xinhuamed.com.cn
-
Kontakt:
- Yongguo Yu
- E-post: yuyongguo@shsmu.edu.cn
-
Huvudutredare:
- Yongguo Yu
-
-
Sichuan
-
Chengde, Sichuan, Kina
- Chengdu Women's and Children's Central Hospital
-
Chengdu, Sichuan, Kina
- West China Second University Hospital, Sichuan University
-
Kontakt:
- Jin Wu
- E-post: wangdo620@163.com
-
Huvudutredare:
- Jin Wu
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kina
- Children's Hospital ZheJiang University School of Medicine
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Innan screening måste vårdnadshavare och barn med ACH (om tillämpligt) frivilligt lämna undertecknat informerat samtycke.
- Patienter med en tydlig klinisk diagnos av ACH bekräftad genom genetisk testning för en FGFR3-mutation.
Man eller kvinna, ålder vid screening:
Dosupptrappning Del A: 6 till < 12 år (inklusive 6 år) Dosupptrappning Del B: 3 till < 6 år (inklusive 3 år) RDE-bekräftelse Del: 3 till < 12 år (inklusive 3 år).
- Har genomfört minst 6 månader (dvs. "Dag 181"-besöket) av tillväxtbedömning och observation av ACH:s naturliga förlopp i observationsstudien (ABSK061-001) innan studieinträde.
- Tanner-stadium 1 bröstutveckling för kvinnor eller Tanner-stadium 1 utveckling av yttre genitalier för män vid screening
Exklusionskriterier:
- Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlet.
- Benålder ≥ 14 år enligt bedömning av utredaren baserat på röntgen av hand och handled.
- Har en form av skelettdysplasi annan än ACH eller kända medicinska tillstånd som resulterar i kortväxthet eller onormal tillväxt, inklusive men inte begränsat till svår akondroplasi med utvecklingsförsening och acanthosis nigricans (SADDAN), Turners syndrom, pseudoakondroplasi, inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk njurinsufficiens, aktiv celiaki a, D-vitaminbrist b, obehandlad hypotyreos c, dåligt kontrollerad diabetes (HbA1c ≥8,0%) eller diabetiska komplikationer
- Anamnes eller förekomst av skada eller sjukdom i tillväxtzonen, annan än ACH, som påverkar långbenens tillväxtpotential.
- AGV ≤ 1,5 cm/år under minst 6 månader (dvs. måste ha genomfört 'Dag 181'-besöket) i observationsstudien (ABSK061-001), eller nuvarande tecken på tillväxtzonstängning (proximal tibia, distal femur).
- Aktuell epifysskada (Salter-Harris fraktur) eller svår höftsmärta.
- För ACH-relaterade komplikationer: aktuell svår sömnapné, symtomatisk och/eller krävande intervention för hydrocefalus, eller ryggmärgskompression vid kranio-cervikala övergången, eller tidigare ventrikuloperitoneal shunt-kirurgi.
- Har fått någon dos av läkemedel som påverkar längd eller kroppsproportioner, såsom humant tillväxthormon, insulin-liknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) eller anabola steroider inom 12 månader före screening.
- Tidigare behandling med några CNP-analoger eller FGFR-hämmare. Tidigare användning av några experimentella läkemedel eller experimentella medicinska produkter som påverkar längd eller kroppsproportioner.
- Anamnes av tidigare benrelaterad kirurgi som påverkar långbentillväxt, såsom ortopedisk rekonstruktiv kirurgi, benförlängning eller osteotomi (patienter som tidigare genomgått foramen magnum-dekompression eller intervertebral skiva/laminektomi tillåts om de har återhämtat sig helt efter operationen och benläkning har skett i minst 6 månader. Patienter som tidigare genomgått eight-plate epifysiodes tillåts om plattan har tagits bort och läkt i minst 4 veckor).
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: ABSK061
Dosekningdelen kommer att delas in i del A och del B enligt patientens ålder, där del A inkluderar barn med ACH i åldern 6 till < 12 år (inklusive 6 år) och del B inkluderar barn med ACH i åldern 3 till < 6 år (inklusive 3 år). I denna studie kommer två sentinelpatienter att sättas för båda delarna av varje dosnivå, vilket innebär att intervallet för den första dosen mellan de första 2 patienterna och den tredje patienten är minst 28 dagar. Denna studie kommer att använda Bayesiansk optimal intervall (BOIN)-design för dosekningdelen för att vägleda dosekningen. Måletoxicitetsfrekvensen för MTD är φ = 0,25 och den maximala urvalsstorleken för dosekningdelen kommer att vara 80 (50 i del A och 30 i del B). DLT-observationsperioden definieras som de första 28 dagarna efter administration av ABSK061. Efter att RDE har bekräftats i dosekningdelen kommer dosexpansionsfasen att genomföras. |
ABSK061 levereras som minitabletter fyllda i kapslar. Fyra styrkor av kapslar kommer att tillhandahållas: 0,2 mg, 2 mg, 3 mg och 5 mg. Varje patient kan endast administreras med en enda styrka. Alla patienter kommer att administreras oralt en gång dagligen under fastatillstånd, dvs. fasta från 2 timmar före dosering till 1 timme efter dosering. Dosen kommer att beräknas baserat på patientens vikt, och detaljerade regler för dosberäkning tillhandahålls. Ta ut ABSK061-kapseln som innehåller minitabletter, ta av kapsellocket och häll ut innehållet (minitabletter), svälj minitabletterna hela med vatten utan att tugga (den rekommenderade vattenvolymen är 50-180 ml). Om det är svårt att svälja alla minitabletter på en gång, kan de tas i flera portioner vid behov, men hela dosen ska tas inom 10 minuter. Vid behov kan yoghurt eller äppelmos användas som bärare för att underlätta sväljning av minitabletterna. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av dosbegränsande toxiciteter (DLT)
Tidsram: Dag 1 till Dag 28 av dosering
|
Förekomst av dosbegränsande toxiciteter (DLT) under DLT-observationsperioden, definierad som dag 1 till dag 28 av dosering
|
Dag 1 till Dag 28 av dosering
|
|
Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar (AE)
Tidsram: upp till 87 veckor
|
Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar (AEs), biverkningar av särskilt intresse (AESIs) och allvarliga biverkningar (SAEs) med Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (CTCAE v5.0), samt samband, frekvens av dosmodifikationer (inklusive dosavbrott och dosreduktion) eller avbrott av studieläkemedel på grund av toxicitet, och förändringar från baslinjen i säkerhetsutvärderingar såsom laboratorieparametrar, röntgen, elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram, vitalparametrar och fysiska undersökningar (inklusive oftalmologiska undersökningar)
|
upp till 87 veckor
|
|
Förändringar från baslinjen i den årliga tillväxthastigheten (AGV, cm/år)
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
Förändringar från baslinjen i den årliga tillväxthastigheten (AGV, cm/år) över 52 veckor [baslinjen definieras som AGV erhållen genom minst 6 månaders observation i observationsstudien (ABSK061-001)]
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Cmax
Tidsram: Från dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslutning
|
maximal observerad koncentration
|
Från dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslutning
|
|
Tmax
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
tid till maximal observerad koncentration
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
|
AUC
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78 veckors behandlingsslut
|
area under the concentration-time curve
|
Dag 1 av dosering till 78 veckors behandlingsslut
|
|
t1/2
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
halveringstid
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
|
Vz/F
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
uppenbart distributionsvolym
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
|
CL/F
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
uppenbart oral clearance
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
|
Cmax,ss
Tidsram: Från dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
maximum observed concentration of steady/state
|
Från dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
|
Cmin,ss
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
lägsta observerade koncentrationen i jämviktstillstånd
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
|
AUCtau,ss
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
area under the concentration-time curve after multiple dose
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
|
AR
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
ackumuleringsförhållande
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
|
stående längd
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
beräknat till närmaste 0.1 cm
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
|
sittande längd
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78 veckors behandlingsslut
|
beräknat till närmaste 0.1 cm
|
Dag 1 av dosering till 78 veckors behandlingsslut
|
|
sittlängd till stående längd-förhållande
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
Denna parameter beräknas som förhållandet mellan sittande höjd och total stående höjd.
Den används för att bedöma avvikelser i kroppsproportioner, specifikt den relativa längden mellan överkropp och nedre extremiteter.
Hos patienter med akondroplasi är detta förhållande typiskt förhöjt.
Inom den kliniska studien används detta mått för att utvärdera behandlingsmedlets effekt på kroppsproportioner.
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
|
höjd Z-poäng
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
Detta mått definieras som antalet standardavvikelseenheter som subjektets längd skiljer sig från medellängden för en frisk, ålder- och könmatchad referenspopulation.
Det är ett standardiserat värde som används för att exakt kvantifiera graden av avvikelse från den normala tillväxtkurvan.
I kliniska prövningar fungerar det som en nyckelparameter för att bedöma behandlingens effektivitet i att förbättra linjär längdtillväxt.
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsavslut
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Rörlighetsomfång (ROM)
Tidsram: Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
Medelförändring från baslinjen i rörelseomfånget för det drabbade leden
|
Dag 1 av dosering till 78-veckors behandlingsslut
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Shuqi Zeng, 12B, Building 1, No 515, Huanke Road, Pudong New Area, Shanghai 201210, China
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Beräknad)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ABSK061-202
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .