慢性副甲状腺機能低下症におけるパロペグテリパラチド (PaTHreal)

2. 対象と方法 2.1 研究デザインと設定

これは、アテネ地方の9つの三次および大学病院で実施された多施設共同前向きコホート研究である。 適格参加者は、パロペグテリパラチドがギリシャで市販された日（最初の患者がパロペグテリパラチドを開始したのは2024年6月）から2025年9月までの間に、HypoPTの管理に経験豊富な専門センターから登録された。 本研究には、事前に定義された2つの患者コホートが含まれた：

1. 従来療法（活性型ビタミンDアナログとカルシウム補給）から移行する個人、および
2. パロペグテリパラチドに切り替える前にrhPTH(1-84)で治療されていた個人。

2.1.1 参加者 パロペグテリパラチド（TransCon PTH）を開始した、少なくとも12ヶ月間持続する慢性副甲状腺機能低下症（HypoPT）の確定診断を受けた成人患者（≧18歳）が対象となった。 すべての参加者は、ギリシャ内分泌学会のガイドラインで定義されたPTH補充療法の基準を満たした。

慢性HypoPTの診断は、持続性の低カルシウム血症と不適切に低いまたは正常な血清副甲状腺ホルモン（PTH）濃度の組み合わせによって確立された。

従来の管理が最適な生化学的または臨床的コントロールを達成できなかった場合、以下の1つ以上に該当する場合、患者はPTH補充療法の対象とみなされた：

• 高用量の経口カルシウムおよび活性型ビタミンD補給にもかかわらず持続する低カルシウム血症または低カルシウム血症症状。
• 従来療法に関連する著明な高カルシウム尿症、尿路結石症、腎石灰化症、またはその他の腎合併症。

本解析に含まれるためには、参加者はデータ収集または評価の少なくとも1ヶ月前にパロペグテリパラチド治療を受けている必要があった。除外基準は、i）一過性術後HypoPT、ii）重度の腎機能障害（eGFR＜30 mL/min/1.73 m²）、iii）活動性悪性腫瘍、iv）PTHに対する反応性障害（偽性副甲状腺機能低下症）または副甲状腺機能低下症以外でカルシウム代謝、リン酸代謝、またはPTHレベルに影響を与える可能性のある疾患を有する個人、v）カルシウムおよび骨代謝に影響を与えることが知られている他の薬剤（活性型ビタミンDアナログおよび元素カルシウムを除く）、例えば骨粗鬆症治療薬またはグルココルチコイド（補充療法以外）である。

ギリシャにおけるパロペグテリパラチドへのアクセスは、現在、外来および入院薬剤の償還を管理する国民健康サービス提供機構（EOPYY）を通じて行われている。 希少疾患または高額治療の薬剤は、関連する保健委員会による事前承認を必要とする。 パロペグテリパラチドは高額医薬品に分類され、承認時に全額償還される。 継続的な償還は、文書化された治療反応、従来療法負担の軽減、カルシウム/尿パラメーターのコントロール、および許容できない有害事象の不在に依存する。

2.1.2 治療 最後のrhPTH(1-84)投与量とは独立したプロトコルで、TransCon PTHを開始するすべての患者は、製造業者の推奨に従い、18 µgを1日1回で開始した。 投与量は、血清カルシウムレベルと臨床反応に基づいて、実際の臨床実践と製品の処方情報に従って個別に調整された。 併用カルシウムおよび活性型ビタミンD補給は、血清カルシウムを正常範囲の下半分に維持し、高カルシウム尿症（女性で＞250 mg/日、男性で＞300 mg/日、または両性で＞4 mg/kg/日と定義）を最小限に抑えるために、担当医の判断で調整または中止された。

2.2 データ収集と評価 ベースラインデータには、人口統計学的特性、HypoPTの病因と持続期間、生化学的パラメーター（血清カルシウム、リン酸、マグネシウム、25(OH)D、クレアチニン、および24時間尿中カルシウム）、薬剤使用、および併存疾患が含まれた。 フォローアップ訪問は、各センターの臨床ルーチンに従って定期的にスケジュールされた。 各訪問では、生化学的測定値が記録され、カルシウムおよびビタミンD補給の変更、TransCon PTH投与量の調整、および有害事象が文書化された。

2.3 倫理的配慮 研究プロトコルは、すべての参加センターの施設審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。 登録前にすべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られた。

2.4 研究エンドポイント 2.4.1 主要エンドポイント 主要エンドポイントは、パロペグテリパラチド開始後の活性型ビタミンDおよび経口カルシウム補給からの独立達成までの時間であった。 独立は、少なくとも連続4週間、活性型ビタミンDまたはカルシウム補給がなく、その期間中にパロペグテリパラチド投与量の増加がないことと定義された。

2.4.2 副次エンドポイント

副次エンドポイントには以下が含まれた：

I. 14ヶ月の観察期間内に活性型ビタミンDおよびカルシウムから独立を達成した患者の割合。

II. ベースライン（パロペグテリパラチド開始前）と最終フォローアップ訪問の間の生化学的パラメーター（血清カルシウム、リン酸、マグネシウム、クレアチニン、推定糸球体濾過量[eGFR]、カルシウム-リン酸積、および24時間尿中カルシウム）の変化。

III. 研究期間中に入院を必要とする臨床的に有意な低カルシウム血症および高カルシウム血症の発生率。

IV. ベースラインと最終フォローアップ訪問における1日あたりの経口カルシウムおよび活性型ビタミンD錠剤の総数として計算された、毎日のピル負担の変化。

2.5. 安全性評価 安全性評価は、臨床実践の標準ケアに従って、通常2〜3ヶ月ごとに事前に設定された間隔で実施された。 収集されたデータには、併用薬剤使用、血清生化学、血液学、および25-ヒドロキシビタミンDレベルが含まれた。 24時間尿中カルシウム排泄量は定期的に測定された。 症状性の低カルシウム血症または高カルシウム血症などの臨床事象が記録され、治療関連とみなされたすべての有害事象は担当医の判断に従って文書化された。

2.6. 統計解析 臨床および生化学データは、記述統計および推測統計を用いて解析された。 カテゴリー変数は絶対数およびパーセンテージとして提示され、連続変数はデータ分布に応じて適宜、平均値±標準偏差（SD）または中央値（四分位範囲、IQR）として表された。 分布の正規性は、Shapiro-Wilk検定およびヒストグラムの検査を用いて評価された。

パロペグテリパラチド治療が生化学的および臨床的パラメーターに及ぼす影響を評価するために、ベースライン（治療前）と最終利用可能なフォローアップ測定値の間で被験者内比較が行われた。 治療前後の平均値の比較には、対応のあるt検定またはWilcoxonの符号付き順位検定が適用された。 補助剤からの独立までの時間と、ベースラインでの生化学的パラメーター、疾患の持続期間、またはベースラインでのピル負担との関連を探索するために、適宜、ピアソンの相関係数（r）またはスピアマンの順位相関係数（rho）を用いた相関分析が行われた。

すべての統計検定は両側で、有意水準はα = 0.05とした。 特に指定がない限り、信頼区間（CI）は両側95%とした。 解析はIBM SPSS Statistics（バージョン28；IBM Corp., Armonk, NY, USA）または同等の検証済み統計ソフトウェアを用いて実施された。