Palopegteriparatidi kroonisessa hypoparatyreoosiassa (PaTHreal)

2. Tutkimushenkilöt ja menetelmät 2.1 Tutkimussuunnittelu ja -asetelma

Tämä oli monikeskuksellinen, prospektiivinen kohorttitutkimus, joka suoritettiin yhdeksässä tertiääri- ja yliistosairaalassa Ateenan maaseutualueella. Kelvolliset osallistujat rekrytoitiin erikoistuneista keskuksista, joilla on kokemusta HypoPT:n hoidosta, ajanjaksona, jolloin palopegteriparatidi oli kaupallisesti saatavilla Kreikassa (ensimmäinen potilas aloitti palopegteriparatidin käytön kesäkuussa 2024) ja syyskuuhun 2025 asti. Tutkimus sisälsi kaksi ennalta määriteltyä potilasryhmää:

1. Yksilöt, jotka siirtyivät perinteisestä hoidosta (aktivoitujen D-vitamiinien analogit ja kalsiumlisäys), ja
2. Yksilöt, joita oli hoidettu aiemmin rhPTH(1-84):llä ennen siirtymistä palopegteriparatidiin.

2.1.1 Osallistujat Aikuiset potilaat (≥18 vuotta), joilla oli vahvistettu kroonisen hypoparatyreoosin (HypoPT) diagnoosi vähintään 12 kuukauden ajalta ja jotka aloittivat palopegteriparatidin (TransCon PTH), olivat kelvollisia mukaan otettaviksi. Kaikki osallistujat täyttivät PTH-korvaushoidon kriteerit, kuten Kreikan endokrinologisen seuran suositukset määrittelevät.

Kroonisen HypoPT:n diagnoosi vahvistettiin pysyvän hypokalsemian yhteydessä sopimattoman matalaan tai normaaliin seerumin paratyroiidihormonin (PTH) pitoisuuteen.

Potilaat katsottiin kelvollisiksi PTH-korvaushoitoon, kun perinteinen hoito ei onnistunut saavuttamaan optimaalista biokemiallista tai kliinistä kontrollia, määriteltynä yhdellä tai useammalla seuraavista:

• Pysyvä hypokalsemia tai hypokalsemian oireet huolimatta suuriannoksisesta suun kautta annettavasta kalsiumista ja aktiivisesta D-vitamiinilisästä.
• Merkittävä hyperkalsiuria, munuaiskivet, nefrokalsinoosi tai muut munuaiskomplikaatiot, jotka liittyvät perinteiseen hoitoon.

Ollakseen mukana tässä analyysissä, osallistujien tuli olla saaneet palopegteriparatidihoidon vähintään kuukauden ajan ennen tietojen keruuta tai arviointia. Poissulkemiskriteerit olivat i) ohimenevä leikkauksen jälkeinen HypoPT, ii) vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), iii) aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, iv) yksilöt, joilla on heikentynyt vaste PTH:hon (pseudohypoparatyreoosi) tai mikä tahansa sairaus, joka saattaa vaikuttaa kalsiumaineenvaihduntaan, fosfaattiaineenvaihduntaan tai PTH-tasoihin muun kuin hypoparatyreoosin vuoksi, v) muut lääkkeet, joiden tiedetään vaikuttavan kalsium- ja luuaineenvaihduntaan (lukuun ottamatta aktivoituja D-vitamiinien analogeja ja alkuaineellista kalsiumia), kuten osteoporoosihoidot tai glukokortikoidit (muun kuin korvaushoidon yhteydessä).

Pääsy palopegteriparatidiin Kreikassa on tällä hetkellä Kansallisen terveyspalvelujen tarjoamisjärjestön (EOPYY) kautta, joka hallinnoi korvattuja avohoidon ja sairaalan lääkkeitä. Harvinaisten sairauksien lääkkeet tai korkeakustannushoidot vaativat asianmukaisten terveyskomiteoiden ennakkohyväksynnän. Palopegteriparatidi luokitellaan korkeakustannuslääkkeeksi, ja se korvataan täysin hyväksynnän jälkeen. Jatkuva korvaus riippuu dokumentoidusta hoidon vasteesta, perinteisen hoidon kuormituksen vähennyksistä, kalsiumin/virtsaparametrien kontrollista ja hyväksymättömien haittatapahtumien puuttumisesta.

2.1.2 Hoito Protokolla Riippumatta viimeisestä rhPTH(1-84)-annoksesta, kaikki potilaat, jotka aloittivat TransCon PTH:n, aloitettiin 18 μg:lla kerran päivässä, kuten valmistaja suosittelee. Annosta titrattiin yksilöllisesti seerumin kalsiumtason ja kliinisen vasteen perusteella, noudattaen todellisen elämän kliinistä käytäntöä ja tuotteen määräämisohjeita. Samanaikainen kalsium- ja aktivoitu D-vitamiinilisäys säädettiin tai lopetettiin hoitavan lääkärin harkinnan mukaan ylläpitääkseen seerumin kalsium normaalin alueen alemmassa puoliskossa ja minimoidakseen hyperkalsiuria (määriteltynä >250 mg/vrk naisilla, >300 mg/vrk miehillä tai >4 mg/kg/vrk molemmilla sukupuolilla).

2.2 Tietojen keruu ja arvioinnit Perustiedot sisälsivät demografiset ominaisuudet, HypoPT:n etiologian ja keston, biokemialliset parametrit (seerumin kalsium, fosfaatti, magnesium, 25(OH)D, kreatiniini ja 24 tunnin virtsan kalsium), lääkityksen käytön ja komorbiditeetit. Seurantakäynnit suunniteltiin säännöllisin väliajoin kunkin keskuksen kliinisen rutiinin mukaan. Jokaisella käynnillä biokemialliset mittaukset tallennettiin, ja muutokset kalsium- ja D-vitamiinilisäyksissä, TransCon PTH:n annossäädöissä ja haittatapahtumat dokumentoitiin.

2.3 Eettiset näkökohdat Tutkimusprotokolla hyväksyttiin kaikkien osallistuvien keskuksien instituution tarkastuslautakunnissa ja suoritettiin Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatiin kaikilta osallistujilta ennen mukaanottoa.

2.4 Tutkimuksen päätepisteet 2.4.1 Ensisijainen päätepiste Ensisijainen päätepiste oli aika, joka kului aktivoitujen D-vitamiinien ja suun kautta annettavan kalsiumlisäyksen riippumattomuuden saavuttamiseen palopegteriparatidin aloittamisen jälkeen. Riippumattomuus määriteltiin minkään aktivoitujen D-vitamiinien tai kalsiumlisäyksen puuttumiseksi vähintään neljän peräkkäisen viikon ajan ilman, että palopegteriparatidin annosta olisi nostettu kyseisenä aikana.

2.4.2 Toissijaiset päätepisteet

Toissijaiset päätepisteet sisälsivät:

I. Potilaiden osuus, jotka saavuttivat riippumattomuuden aktivoituista D-vitamiineista ja kalsiumista 14 kuukauden havainnointijakson aikana.

II. Muutokset biokemiallisissa parametreissa (seerumin kalsium, fosfaatti, magnesium, kreatiniini, estimoitu glomerulaarinen suodatusnopeus [eGFR], kalsium-fosfaattitulo ja 24 tunnin virtsan kalsium) perustason (ennen palopegteriparatidin aloittamista) ja viimeisen seurantakäynnin välillä.

III. Kliinisesti merkittävän hypo- ja hyperkalsemian ilmaantuvuus, joka vaati sairaalahoitoa tutkimusjakson aikana.

IV. Muutos päivittäisessä tabletitikuormassa, laskettuna suun kautta annettavien kalsium- ja aktivoitujen D-vitamiinitablettien kokonaismääränä päivässä perustasolla ja viimeisellä seurantakäynnillä.

2.5. Turvallisuusarvioinnit Turvallisuusarviointeja suoritettiin ennalta määrätyin väliajoin, tyypillisesti kahden-kolmen kuukauden välein, standardoidun kliinisen käytännön mukaisesti. Kerätyt tiedot sisälsivät samanaikaisen lääkityksen käytön, seerumin biokemian, hematologian ja 25-hydroksivitamiini D -tasot. Kahdenkymmenenneljän tunnin virtsan kalsiumeritystä mitattiin ajoittain. Kliiniset tapahtumat, kuten oireileva hypo- tai hyperkalsemia, tallennettiin, ja kaikki hoitoon liittyviksi katsotut haittatapahtumat dokumentoitiin hoitavan lääkärin arvion mukaan.

2.6. Tilastollinen analyysi Kliinisiä ja biokemiallisia tietoja analysoitiin käyttäen kuvailevia ja inferenttisia tilastoja. Kategoriset muuttujat esitettiin absoluuttisina lukumäärinä ja prosentteina, kun taas jatkuvat muuttujat ilmaistiin keskiarvoina ± keskihajontana (SD) tai mediaaneina (kvartiiliväli, IQR) sopivin osin riippuen datan jakautumasta. Jakautuman normaalisuus arvioitiin Shapiro-Wilkin testillä ja histogrammien tarkastelulla.

Arvioidakseen palopegteriparatidihoidon vaikutusta biokemiallisiin ja kliinisiin parametreihin, suoritettiin yksilökohtaisia vertailuja perustason (ennen hoitoa) ja viimeisen saatavilla olevan seurantamittauksen välillä. Parittainen t-testi tai Wilcoxonin merkkirankitesti sovellettiin vertailemaan keskiarvoja ennen ja jälkeen hoidon soveltuvin osin. Tutkiakseen yhteyksiä lisäaineiden riippumattomuuden saavuttamiseen kuluvaan aikaan ja biokemiallisten parametrien välillä perustasolla, sairauden keston tai tabletitikuorman välillä perustasolla, suoritettiin korrelaatioanalyysejä käyttäen Pearsonin korrelaatiokerrointa (r) tai Spearmanin rankkorrelaatiokerrointa (rho) soveltuvin osin.

Kaikki tilastolliset testit olivat kaksisuuntaisia, merkitsevyystasolla α = 0,05. Luottamusvälit (CI) olivat kaksisuuntaisia 95 %, ellei toisin mainita. Analyysit suoritettiin käyttäen IBM SPSS Statistics -ohjelmistoa (versio 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA) tai vastaavaa validoitua tilastollista ohjelmistoa.