Palopegteriparatid ved kronisk hypoparatyreose (PaTHreal)

2. Deltakere og metoder 2.1 Studieoppsett og rammeverk

Dette var en multikenter, prospektiv kohortestudie gjennomført på 9 tertiære og universitets-sykehus i det landlige området rundt Athen. Berettigede deltakere ble rekruttert fra spesialiserte sentre med erfaring i behandling av HypoPT mellom datoen for når palopegteriparatid ble kommersielt tilgjengelig i Hellas (første pasient som startet palopegteriparatid var i juni 2024) og september 2025. Studien inkluderte to forhåndsdefinerte pasientkohorter:

1. Personer som gikk over fra konvensjonell terapi (aktiverte D-vitaminanaloger og kalsiumtilskudd), og
2. Personer som tidligere var behandlet med rhPTH(1-84) før de byttet til palopegteriparatid.

2.1.1 Deltakere Voksne pasienter (≥18 år) med en bekreftet diagnose kronisk hypoparatyreoidisme (HypoPT) i minst 12 måneder som startet palopegteriparatid (TransCon PTH) var kvalifisert for inkludering. Alle deltakere oppfylte kriteriene for PTH-erstatningsterapi som definert av Hellas endokrine selskaps retningslinjer.

Diagnosen kronisk HypoPT ble etablert ved vedvarende hypokalsemi sammen med utilstrekkelig lave eller normale serum parathyreoideahormon (PTH)-konsentrasjoner.

Pasienter ble ansett som kvalifiserte for PTH-erstatningsterapi når konvensjonell behandling ikke oppnådde optimal biokjemisk eller klinisk kontroll, definert av ett eller flere av følgende:

• Vedvarende hypokalsemi eller hypokalsemiske symptomer til tross for høydose oralt kalsium og aktivt D-vitamin-tilskudd.
• Betydelig hyperkalsiuri, nyrestein, nefrokalsinose eller andre nyrekomplikasjoner assosiert med konvensjonell terapi.

For å bli inkludert i denne analysen, måtte deltakere ha mottatt palopegteriparatid-behandling i minst en måned før datainnsamling eller evaluering. Eksklusjonskriterier var i) midlertidig postoperativ HypoPT, ii) alvorlig nyresvikt (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²), iii) aktiv malignitet, iv) Personer med nedsatt respons på PTH (pseudohypoparatyreoidisme) eller enhver sykdom som kan påvirke kalsiummetabolisme, fosfatmetabolisme eller PTH-nivåer annet enn hypoparatyreoidisme, v) andre legemidler kjent for å påvirke kalsium- og beinmetabolisme (bortsett fra aktiverte D-vitaminanaloger og elementært kalsium) som osteoporoseterapier eller glukokortikoider (annet enn som erstatningsterapi).

Tilgang til palopegteriparatid i Hellas er for tiden gjennom Den nasjonale organisasjonen for helsetjenester (EOPYY), som administrerer refunderte utenfor-sykehus- og sykehusmedisiner. Medisiner for sjeldne sykdommer eller høykostnadsterapier krever forhåndsgodkjenning av relevante helsekomiteer. Palopegteriparatid er klassifisert som høykostnadsmedisiner og er fullt refundert ved godkjenning. Fortsatt refusjon avhenger av dokumentert behandlingsrespons, reduksjon i konvensjonell terapibyrde, kontroll av kalsium/urinparametere og fravær av uakseptable bivirkninger.

2.1.2 Behandling Uavhengig av siste rhPTH(1-84)-dose, ble alle pasienter som startet TransCon PTH satt på 18 µg en gang daglig, som anbefalt av produsenten. Dosen ble titrert individuelt basert på serumkalsiumnivåer og klinisk respons, i tråd med reell klinisk praksis og produktets forskrivningsinformasjon. Samtidig kalsium- og aktivt D-vitamin-tilskudd ble justert eller avbrutt etter behandlende leges skjønn for å opprettholde serumkalsium innenfor den nedre halvdelen av normalfeltet og for å minimere hyperkalsiuri (definert som >250 mg/dag for kvinner, >300 mg/dag for menn, eller >4 mg/kg/dag for begge kjønn).

2.2 Datainnsamling og vurderinger Baseline-data inkluderte demografiske kjennetegn, etiologi og varighet av HypoPT, biokjemiske parametere (serumkalsium, fosfat, magnesium, 25(OH)D, kreatinin og 24-timers urinkalsium), legemiddelbruk og komorbiditeter. Oppfølgingsbesøk ble planlagt med jevne mellomrom i henhold til hvert senters kliniske rutine. Ved hvert besøk ble biokjemiske målinger registrert, og endringer i kalsium- og D-vitamin-tilskudd, TransCon PTH-dosejusteringer og bivirkninger ble dokumentert.

2.3 Etiske hensyn Studieprotokollen ble godkjent av de institusjonelle vurderingsutvalgene ved alle deltakende sentre og ble gjennomført i samsvar med prinsippene i Helsinkideklarasjonen. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakere før inkludering.

2.4 Studiemål 2.4.1 Primært mål Det primære målet var tiden til oppnåelse av uavhengighet fra aktivt D-vitamin og oralt kalsiumtilskudd etter start av palopegteriparatid. Uavhengighet ble definert som fravær av aktivt D-vitamin eller kalsiumtilskudd i minst fire påfølgende uker, uten noen økning i palopegteriparatid-dosen i løpet av den perioden.

2.4.2 Sekundære mål

Sekundære mål inkluderte:

I. Andelen pasienter som oppnådde uavhengighet fra aktivt D-vitamin og kalsium innen 14 måneders observasjonsperiode.

II. Endringer i biokjemiske parametere (serumkalsium, fosfat, magnesium, kreatinin, estimert glomerulær filtrasjonsrate [eGFR], kalsium-fosfat-produkt og 24-timers urinkalsium) mellom baseline (før start av palopegteriparatid) og siste oppfølgingsbesøk.

III. Forekomst av klinisk signifikant hypo- og hyperkalsemi som krevde innleggelse i løpet av studieperioden.

IV. Endring i daglig pillebyrde, beregnet som totalt antall orale kalsium- og aktive D-vitamin-tabletter per dag ved baseline og siste oppfølgingsbesøk.

2.5. Sikkerhetsvurderinger Sikkerhetsvurderinger ble utført med forhåndsbestemte intervaller, typisk hver to-tre måneder, i samsvar med standard klinisk praksis. Data innsamlet inkluderte samtidig legemiddelbruk, serum-biokjemi, hematologi og 25-hydroksyvitamin D-nivåer. 24-timers urinkalsiumutsondring ble målt periodisk. Kliniske hendelser som symptomatisk hypo- eller hyperkalsemi ble registrert, og alle bivirkninger ansett som behandlingsrelaterte ble dokumentert etter behandlende leges skjønn.

2.6. Statistisk analyse Kliniske og biokjemiske data ble analysert ved bruk av beskrivende og inferensiell statistikk. Kategoriske variabler ble presentert som absolutte tall og prosenter, mens kontinuerlige variabler ble uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) eller medianer (interkvartilområde, IQR) der det var passende, avhengig av datadistribusjon. Normalitet av distribusjon ble vurdert ved bruk av Shapiro-Wilk-test og inspeksjon av histogrammer.

For å evaluere effekten av palopegteriparatid-behandling på biokjemiske og kliniske parametere, ble sammenligninger innenfor samme individ utført mellom baseline (før behandling) og siste tilgjengelige oppfølgingsmåling. Parvis t-test eller Wilcoxons tegnrangtest ble brukt for å sammenligne gjennomsnittsverdier før og etter behandling, etter behov. For å undersøke assosiasjoner mellom tid til uavhengighet fra tilskudd og biokjemiske parametere ved baseline, sykdomsvarighet eller pillebyrde ved baseline, ble korrelasjonsanalyser utført ved bruk av Pearsons korrelasjonskoeffisient (r) eller Spearmans rangkorrelasjonskoeffisient (rho), etter behov.

Alle statistiske tester var tosidige, med et signifikansnivå på α = 0,05. Konfidensintervaller (KI) var tosidige 95 %, med mindre annet er spesifisert. Analyser ble utført ved bruk av IBM SPSS Statistics (versjon 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA), eller tilsvarende validert statistisk programvare.