Palopegtériparatide dans l’hypoparathyroïdie chronique (PaTHreal)

2. Sujets et méthodes 2.1 Conception et cadre de l'étude

Il s'agissait d'une étude de cohorte prospective multicentrique menée dans 9 hôpitaux tertiaires et universitaires de la zone rurale d'Athènes. Les participants éligibles ont été recrutés dans des centres spécialisés expérimentés dans la prise en charge de l'hypoparathyroïdie (HypoPT) entre la date de disponibilité commerciale du palopégtéritide en Grèce (le premier patient ayant initié le palopégtéritide était en juin 2024) et septembre 2025. L'étude comprenait deux cohortes de patients prédéfinies :

1. Les individus passant d'un traitement conventionnel (analogues de la vitamine D active et supplémentation en calcium), et
2. Les individus précédemment traités par rhPTH(1-84) avant de passer au palopégtéritide.

2.1.1 Participants Les patients adultes (≥18 ans) avec un diagnostic confirmé d'hypoparathyroïdie chronique (HypoPT) d'une durée d'au moins 12 mois ayant initié le palopégtéritide (TransCon PTH) étaient éligibles à l'inclusion. Tous les participants remplissaient les critères de traitement de substitution par PTH tels que définis par les recommandations de la Société hellénique d'endocrinologie.

Le diagnostic d'HypoPT chronique a été établi par une hypocalcémie persistante associée à des concentrations sériques de parathormone (PTH) inappropriément basses ou normales.

Les patients étaient considérés éligibles au traitement de substitution par PTH lorsque la prise en charge conventionnelle n'atteignait pas un contrôle biochimique ou clinique optimal, défini par un ou plusieurs des critères suivants :

• Hypocalcémie persistante ou symptômes d'hypocalcémie malgré une supplémentation orale à haute dose en calcium et en vitamine D active.
• Hypercalciurie significative, néphrolithiase, néphrocalcinose ou autres complications rénales associées au traitement conventionnel.

Pour être inclus dans la présente analyse, les participants devaient avoir reçu un traitement par palopégtéritide pendant au moins un mois avant la collecte ou l'évaluation des données. Les critères d'exclusion étaient i) HypoPT transitoire post-chirurgicale, ii) insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²), iii) tumeur maligne active, iv) les individus avec une réponse altérée à la PTH (pseudohypoparathyroïdie) ou toute maladie pouvant affecter le métabolisme du calcium, du phosphate ou les niveaux de PTH autre que l'hypoparathyroïdie, v) autres médicaments connus pour influencer le métabolisme calcique et osseux (à l'exception des analogues de la vitamine D active et du calcium élémentaire) tels que les traitements de l'ostéoporose ou les glucocorticoides (autres qu'en traitement substitutif).

L'accès au palopégtéritide en Grèce se fait actuellement par l'Organisation nationale de fourniture des services de santé (EOPYY), qui gère les médicaments ambulatoires et hospitaliers remboursés. Les médicaments pour les maladies rares ou les thérapies à coût élevé nécessitent une pré-approbation par les comités de santé pertinents. Le palopégtéritide est classé comme médicament à coût élevé et est entièrement remboursé après approbation. Le remboursement continu dépend d'une réponse documentée au traitement, de réductions de la charge du traitement conventionnel, du contrôle des paramètres calciques/urinaires et de l'absence d'événements indésirables inacceptables.

2.1.2 Traitement Protocole Indépendamment de la dernière dose de rhPTH(1-84), tous les patients initiant le TransCon PTH ont commencé avec 18 µg une fois par jour, comme recommandé par le fabricant. La dose a été titrée individuellement en fonction des niveaux sériques de calcium et de la réponse clinique, suivant la pratique clinique réelle et les informations de prescription du produit. La supplémentation concomitante en calcium et en vitamine D active a été ajustée ou interrompue à la discrétion du médecin traitant pour maintenir le calcium sérique dans la moitié inférieure de la plage normale et pour minimiser l'hypercalciurie (définie comme >250 mg/jour chez les femmes, >300 mg/jour chez les hommes, ou >4 mg/kg/jour chez les deux sexes).

2.2 Collecte et évaluations des données Les données de base comprenaient les caractéristiques démographiques, l'étiologie et la durée de l'HypoPT, les paramètres biochimiques (calcium sérique, phosphate, magnésium, 25(OH)D, créatinine et calcium urinaire des 24 heures), l'utilisation de médicaments et les comorbidités. Les visites de suivi étaient programmées à intervalles réguliers selon la routine clinique de chaque centre. À chaque visite, les mesures biochimiques étaient enregistrées, et les changements dans la supplémentation en calcium et vitamine D, les ajustements de dose de TransCon PTH et les événements indésirables étaient documentés.

2.3 Considérations éthiques Le protocole de l'étude a été approuvé par les comités d'examen institutionnels de tous les centres participants et mené conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant l'inclusion.

2.4 Critères d'évaluation de l'étude 2.4.1 Critère d'évaluation principal Le critère principal était le temps nécessaire pour atteindre l'indépendance vis-à-vis de la vitamine D active et de la supplémentation orale en calcium après l'initiation du palopégtéritide. L'indépendance était définie comme l'absence de toute supplémentation en vitamine D active ou en calcium pendant au moins quatre semaines consécutives, sans augmentation de la dose de palopégtéritide pendant cette période.

2.4.2 Critères d'évaluation secondaires

Les critères secondaires incluaient :

I. La proportion de patients atteignant l'indépendance vis-à-vis de la vitamine D active et du calcium dans la période d'observation de 14 mois.

II. Les changements dans les paramètres biochimiques (calcium sérique, phosphate, magnésium, créatinine, débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe], produit calcium-phosphate et calcium urinaire des 24 heures) entre la ligne de base (avant l'initiation du palopégtéritide) et la dernière visite de suivi.

III. L'incidence d'hypo- et d'hypercalcémie cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation pendant la période d'étude.

IV. Le changement de la charge médicamenteuse quotidienne, calculé comme le nombre total de comprimés de calcium oral et de vitamine D active par jour à la ligne de base et à la dernière visite de suivi.

2.5. Évaluations de sécurité Les évaluations de sécurité ont été menées à intervalles prédéfinis, généralement tous les deux à trois mois, conformément aux soins standards de la pratique clinique. Les données collectées incluaient l'utilisation de médicaments concomitants, la biochimie sérique, l'hématologie et les niveaux de 25-hydroxyvitamine D. L'excrétion urinaire de calcium sur 24 heures était mesurée périodiquement. Les événements cliniques tels que l'hypo- ou l'hypercalcémie symptomatique étaient enregistrés, et tous les événements indésirables jugés liés au traitement étaient documentés selon l'appréciation du médecin traitant.

2.6. Analyse statistique Les données cliniques et biochimiques ont été analysées à l'aide de statistiques descriptives et inférentielles. Les variables catégorielles étaient présentées en nombres absolus et pourcentages, tandis que les variables continues étaient exprimées en moyennes ± écart-type (ET) ou médianes (intervalle interquartile, IQR) le cas échéant, selon la distribution des données. La normalité de la distribution était évaluée à l'aide du test de Shapiro-Wilk et de l'inspection des histogrammes.

Pour évaluer l'effet du traitement par palopégtéritide sur les paramètres biochimiques et cliniques, des comparaisons intra-sujets ont été effectuées entre la ligne de base (pré-traitement) et la dernière mesure de suivi disponible. Le test t apparié ou le test des rangs signés de Wilcoxon a été appliqué pour comparer les valeurs moyennes avant et après traitement, selon le cas. Pour explorer les associations entre le temps d'indépendance vis-à-vis des compléments et les paramètres biochimiques à la ligne de base, la durée de la maladie ou la charge médicamenteuse à la ligne de base, des analyses de corrélation ont été réalisées, utilisant le coefficient de corrélation de Pearson (r) ou le coefficient de corrélation de rang de Spearman (rho), selon le cas.

Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, avec un niveau de significativité de α = 0,05. Les intervalles de confiance (IC) étaient bilatéraux à 95 %, sauf indication contraire. Les analyses ont été réalisées à l'aide d'IBM SPSS Statistics (version 28 ; IBM Corp., Armonk, NY, USA), ou d'un logiciel statistique validé équivalent.