Palopegteriparatid bei chronischem Hypoparathyreoidismus (PaTHreal)

2. Probanden und Methoden 2.1 Studiendesign und Setting

Es handelte sich um eine multizentrische, prospektive Kohortenstudie, die in 9 tertiären und Universitätskrankenhäusern im ländlichen Raum von Athen durchgeführt wurde. Eligible Teilnehmer wurden zwischen dem Datum, an dem Palopegteriparatid in Griechenland kommerziell verfügbar wurde (der erste Patient begann mit Palopegteriparatid im Juni 2024) und September 2025 in spezialisierten Zentren mit Erfahrung in der Behandlung von HypoPT rekrutiert. Die Studie umfasste zwei vordefinierte Patientenkollektive:

1. Personen, die von konventioneller Therapie (aktivierte Vitamin-D-Analoga und Kalziumsupplementierung) wechseln, und
2. Personen, die zuvor mit rhPTH(1-84) behandelt wurden, bevor sie auf Palopegteriparatid umgestellt wurden.

2.1.1 Teilnehmer Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit gesicherter Diagnose eines chronischen Hypoparathyreoidismus (HypoPT) von mindestens 12 Monaten Dauer, die mit Palopegteriparatid (TransCon PTH) begannen, waren einschlussfähig. Alle Teilnehmer erfüllten die Kriterien für eine PTH-Ersatztherapie gemäß den Leitlinien der Griechischen Gesellschaft für Endokrinologie.

Die Diagnose eines chronischen HypoPT wurde durch persistierende Hypokalzämie in Verbindung mit unangemessen niedrigen oder normalen Serum-Parathormon(PTH)-Konzentrationen gestellt.

Patienten galten als geeignet für eine PTH-Ersatztherapie, wenn die konventionelle Behandlung keine optimale biochemische oder klinische Kontrolle erreichen konnte, definiert durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien:

• Persistierende Hypokalzämie oder hypokalzämische Symptome trotz hochdosierter oraler Kalzium- und aktivierter Vitamin-D-Supplementierung.
• Signifikante Hyperkalziurie, Nephrolithiasis, Nephrokalzinose oder andere renale Komplikationen im Zusammenhang mit der konventionellen Therapie.

Für die vorliegende Analyse mussten die Teilnehmer mindestens einen Monat vor der Datenerhebung oder Auswertung mit Palopegteriparatid behandelt worden sein. Ausschlusskriterien waren i) transitorischer postoperativer HypoPT, ii) schwere Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), iii) aktive Malignität, iv) Personen mit eingeschränkter Ansprechbarkeit auf PTH (Pseudohypoparathyreoidismus) oder einer Erkrankung, die den Kalziumstoffwechsel, Phosphatstoffwechsel oder PTH-Spiegel beeinflussen könnte, außer Hypoparathyreoidismus, v) andere Medikamente, die den Kalzium- und Knochenstoffwechsel beeinflussen (außer aktivierte Vitamin-D-Analoga und elementares Kalzium), wie Osteoporosetherapien oder Glukokortikoide (außer als Ersatztherapie).

Der Zugang zu Palopegteriparatid in Griechenland erfolgt derzeit über die Nationale Organisation für die Bereitstellung von Gesundheitsdiensten (EOPYY), die erstattungsfähige ambulante und Krankenhausmedikamente verwaltet. Medikamente für seltene Erkrankungen oder Hochkostentherapien erfordern eine Vorabgenehmigung durch relevante Gesundheitsausschüsse. Palopegteriparatid wird als Hochkostenmedikament eingestuft und ist nach Genehmigung vollständig erstattungsfähig. Die fortgesetzte Erstattung hängt von dokumentiertem Therapieansprechen, Reduktion der Belastung durch konventionelle Therapie, Kontrolle der Kalzium-/Urinparameter und dem Fehlen inakzeptabler unerwünschter Ereignisse ab.

2.1.2 Behandlung Unabhängig von der letzten rhPTH(1-84)-Dosis wurden alle Patienten, die mit TransCon PTH begannen, gemäß Herstellerempfehlung mit 18 µg einmal täglich eingestellt. Die Dosis wurde individuell basierend auf den Serumkalziumspiegeln und dem klinischen Ansprechen titriert, entsprechend der klinischen Praxis und den Produktinformationen. Begleitende Kalzium- und aktivierte Vitamin-D-Supplementierung wurden nach Ermessen des behandelnden Arztes angepasst oder abgesetzt, um das Serumkalzium im unteren Bereich des Normbereichs zu halten und Hyperkalziurie zu minimieren (definiert als >250 mg/Tag bei Frauen, >300 mg/Tag bei Männern oder >4 mg/kg/Tag bei beiden Geschlechtern).

2.2 Datenerhebung und Bewertungen Basisdaten umfassten demografische Merkmale, Ätiologie und Dauer des HypoPT, biochemische Parameter (Serumkalzium, Phosphat, Magnesium, 25(OH)D, Kreatinin und 24-Stunden-Urinkalzium), Medikamenteneinnahme und Komorbiditäten. Nachuntersuchungen wurden in regelmäßigen Abständen gemäß der klinischen Routine jedes Zentrums geplant. Bei jedem Besuch wurden biochemische Messungen aufgezeichnet sowie Änderungen bei der Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung, TransCon-PTH-Dosisanpassungen und unerwünschte Ereignisse dokumentiert.

2.3 Ethische Erwägungen Das Studienprotokoll wurde von den Ethikkommissionen aller teilnehmenden Zentren genehmigt und gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Vor der Einschreibung wurde von allen Teilnehmern eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt.

2.4 Studienendpunkte 2.4.1 Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Erreichen der Unabhängigkeit von aktiviertem Vitamin D und oraler Kalziumsupplementierung nach Beginn von Palopegteriparatid. Unabhängigkeit wurde definiert als das Fehlen jeglicher aktivierter Vitamin-D- oder Kalziumsupplementierung für mindestens vier aufeinanderfolgende Wochen, ohne Erhöhung der Palopegteriparatid-Dosis in diesem Zeitraum.

2.4.2 Sekundäre Endpunkte

Sekundäre Endpunkte umfassten:

I. Den Anteil der Patienten, die innerhalb des 14-monatigen Beobachtungszeitraums Unabhängigkeit von aktiviertem Vitamin D und Kalzium erreichten.

II. Veränderungen der biochemischen Parameter (Serumkalzium, Phosphat, Magnesium, Kreatinin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR], Kalzium-Phosphat-Produkt und 24-Stunden-Urinkalzium) zwischen Baseline (vor Beginn von Palopegteriparatid) und dem letzten Nachuntersuchungstermin.

III. Inzidenz klinisch signifikanter Hypo- und Hyperkalzämien, die während des Studienzeitraums einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten.

IV. Veränderung der täglichen Tablettenlast, berechnet als Gesamtzahl oraler Kalzium- und aktivierter Vitamin-D-Tabletten pro Tag bei Baseline und letzter Nachuntersuchung.

2.5 Sicherheitsbewertungen Sicherheitsbewertungen wurden in vorgegebenen Intervallen, typischerweise alle zwei bis drei Monate, gemäß der klinischen Standardpraxis durchgeführt. Erhobene Daten umfassten Begleitmedikation, Serum-Biochemie, Hämatologie und 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel. Die 24-Stunden-Urinkalziumausscheidung wurde periodisch gemessen. Klinische Ereignisse wie symptomatische Hypo- oder Hyperkalzämie wurden erfasst, und alle als behandlungsbedingt eingestuften unerwünschten Ereignisse wurden nach Einschätzung des behandelnden Arztes dokumentiert.

2.6 Statistische Analyse Klinische und biochemische Daten wurden mit deskriptiven und inferenzstatistischen Methoden analysiert. Kategoriale Variablen wurden als absolute Zahlen und Prozentwerte dargestellt, kontinuierliche Variablen als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) oder Mediane (Interquartilsbereich, IQR), je nach Datenverteilung. Die Normalverteilung wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test und Inspektion von Histogrammen beurteilt.

Um den Effekt der Palopegteriparatid-Behandlung auf biochemische und klinische Parameter zu bewerten, wurden innerhalb der Probanden Vergleiche zwischen Baseline (vor Behandlung) und der letzten verfügbaren Nachuntersuchungsmessung durchgeführt. Der gepaarte t-Test oder der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wurde angewendet, um die Mittelwerte vor und nach der Behandlung zu vergleichen, je nach Anwendbarkeit. Um Assoziationen zwischen der Zeit bis zur Unabhängigkeit von Supplementen und biochemischen Parametern bei Baseline, Krankheitsdauer oder Tablettenlast bei Baseline zu untersuchen, wurden Korrelationsanalysen mit dem Pearson-Korrelationskoeffizienten (r) oder dem Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten (rho) durchgeführt, je nach Anwendbarkeit.

Alle statistischen Tests waren zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von α = 0,05. Konfidenzintervalle (CIs) waren zweiseitig 95 %, sofern nicht anders angegeben. Die Analysen wurden mit IBM SPSS Statistics (Version 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA) oder einer gleichwertigen validierten Statistiksoftware durchgeführt.